Ottimizzazione della linfodeplezione per migliorare i risultati nei pazienti sottoposti a terapia cellulare con Yescarta (ODIN)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
2. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
3. Linfoma R/R a grandi cellule B confermato da biopsia e confermato istologicamente, incluso R/R DLBCL, trasformazione da FL e R/R PMBCL.
4. Malattia misurabile documentata radiograficamente secondo i criteri di risposta di Lugano (es. LDi > 1,5 cm che è avido di FDG).
5. Almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, devono essere trascorse da qualsiasi precedente terapia oncologica sistemica nel momento in cui il soggetto fornisce il consenso

6. Idoneo per la terapia con cellule CAR T standard, in particolare, linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, e i soggetti devono aver ricevuto un'adeguata terapia di prima linea comprendente come minimo:

   • Anticorpo monoclonale anti-CD20 a meno che il ricercatore non determini che il tumore è negativo per CD20, e
   • Un regime chemioterapico contenente antraciclina
7. Il paziente non ha una malattia attiva del SNC
8. Il paziente è sufficientemente stabile per facilitare la terapia pianificata con cellule T CAR (ad es. non progredisce rapidamente nel temporeggiare la terapia, nessuna compromissione significativa delle funzioni degli organi vitali (intubazione, dialisi, necessità di supporto in terapia intensiva/vasopressore) e ha un buon performance status
9. Performance status ECOG 0 o 1 al momento dell'arruolamento
10. Il paziente non ha ricevuto una precedente immunoterapia adottiva con cellule T
11. Il paziente non è sieropositivo
12. Il paziente non ha ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
13. Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica, polmonare e cardiaca
14. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile)
15. Maschi sessualmente attivi che accettano di usare il preservativo durante i rapporti durante il trattamento e per 6 mesi dopo il trattamento in quanto non dovrebbero procreare in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati (così come durante i rapporti con un partner maschile) al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
16. Deve avere un prodotto di aferesi di cellule non mobilizzate accettato per la produzione.

Criteri di esclusione:

1. Bulk della malattia persistente (definito come ≥10 cm) alla ristadiazione dell'imaging dopo la terapia ponte.
2. Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non sia esente da malattia da almeno 3 anni
3. Storia della trasformazione di Richter di LLC
4. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
5. Ricevuto < 2 linee di terapia per linfoma a grandi cellule B
6. Precedente terapia mirata al CD19

7. Il soggetto ha ricevuto o subito quanto segue:

   o Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come >20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi.

   Sono consentiti la sostituzione fisiologica degli steroidi, gli steroidi topici e per via inalatoria.

   • Gli agenti chemioterapici citotossici che non sono considerati linfotossici e la chemioterapia intratecale (IT) devono essere interrotti ≥ 7 giorni prima della leucaferesi.
   • Agenti chemioterapici linfotossici (p. es., ciclofosfamide > 300 mg/m2, ifosfamide, bendamustina) 4 settimane prima della leucaferesi.
   • Agenti sperimentali entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, a meno che non sia documentata alcuna risposta o PD sulla terapia sperimentale e siano trascorse almeno 5 emivite prima della leucaferesi.
   • Ibrutinib, lenalidomide e inibitore PI3K entro 5 emivite prima della leucaferesi
   • Terapie immunosoppressive nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi (p. es., inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina talidomide, anticorpi immunosoppressori come il fattore di necrosi antitumorale [TNF], anti-IL6 o anti-IL6R)
   • Radiazioni entro 6 settimane dalla leucaferesi. Il soggetto deve avere una malattia progressiva nelle lesioni irradiate o avere ulteriori lesioni PET positive non irradiate per essere ammissibili. La radioterapia su una singola lesione, se sono presenti ulteriori lesioni PET positive non irradiate, è consentita fino a 2 settimane prima della leucaferesi (discutere con lo sponsor).
   • Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone e IL-2) entro 6 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'infusione di axicabtagene ciloleucel
8. Precedente terapia con recettore dell'antigene chimerico o altra terapia con cellule T geneticamente modificate
9. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione. L'infezione semplice del tratto urinario (UTI) e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
10. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo). Se è presente una storia positiva di epatite B o epatite C trattata, la carica virale non deve essere rilevabile mediante PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) e/o test dell'acido nucleico.
11. Tubercolosi attiva
12. Presenza di qualsiasi linea o drenaggio a permanenza (p. es., tubo per nefrostomia percutanea, catetere di Foley a permanenza, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico). Sono consentiti cateteri dedicati per l'accesso venoso centrale come un catetere Port-a-Cath o Hickman
13. Soggetti con cellule maligne del liquido cerebrospinale rilevabili o coinvolgimento noto del SNC; è consentita una storia di linfoma del SNC trattato in precedenza che non è attivo al momento della recidiva
14. Anamnesi o presenza di un disturbo significativo del SNC non maligno come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC
15. Soggetti con coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco
16. Storia di infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o impianto di stenting, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o superiore secondo la New York Heart Association o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento
17. Necessità di terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale come ostruzione intestinale o compressione dei vasi sanguigni
18. Storia di malattia autoimmune, che richiede immunosoppressione sistemica e/o agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.
19. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva per tomografia computerizzata (TC) del torace allo screening. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
20. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi dall'arruolamento
21. Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
22. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a tocilizumab o a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio
23. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio
24. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia sul feto o sul bambino.
25. Soggetti di entrambi i sessi che non sono disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento del consenso e almeno 6 mesi dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel
26. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione.