Otimizando a linfodepleção para melhorar os resultados em pacientes recebendo terapia celular com Yescarta (ODIN)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
2. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
3. Linfoma de grandes células B R/R comprovado por biópsia e confirmado histologicamente, incluindo R/R DLBCL, transformação de FL e R/R PMBCL.
4. Doença mensurável documentada radiograficamente de acordo com os critérios de resposta de Lugano (ou seja, LDi > 1,5 cm que é ávido por FDG).
5. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde qualquer terapia de câncer sistêmico anterior no momento em que o sujeito fornece consentimento

6. Elegível para tratamento padrão de terapia com células CAR T, especificamente, linfoma de grandes células B recidivante ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, e os indivíduos devem ter recebido terapia de primeira linha adequada, incluindo no mínimo:

   • Anticorpo monoclonal anti-CD20, a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo e
   • Um regime de quimioterapia contendo antraciclina
7. O paciente não tem doença do SNC ativa
8. O paciente está suficientemente estável para facilitar a terapia planejada de células T CAR (por exemplo, não progredindo rapidamente na terapia temporária, sem comprometimento significativo das funções dos órgãos vitais (intubação, diálise, requerendo UTI/suporte vasopressor)) e tem bom status funcional
9. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 na inscrição
10. O paciente não recebeu imunoterapia adotiva anterior com células T
11. Paciente não é HIV positivo
12. Paciente não recebeu transplante alogênico de células-tronco antes
13. Medula óssea adequada, função renal, hepática, pulmonar e cardíaca
14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (as mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)
15. Homens sexualmente ativos que aceitem usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento e por 6 meses após o tratamento, pois não devem ser pais neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados (bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino) para evitar a liberação do medicamento através do fluido seminal
16. Deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas aceitas para fabricação.

Critério de exclusão:

1. Massa persistente da doença (definida como ≥10 cm) na imagem de reestadiamento após terapia de ponte.
2. História de malignidade diferente de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama), a menos que livre da doença por pelo menos 3 anos
3. História da transformação de Richter da LLC
4. História do transplante alogênico de células-tronco
5. Recebeu < 2 linhas de terapia para linfoma de grandes células B
6. Terapia direcionada para CD19 anterior

7. O sujeito recebeu ou passou pelo seguinte:

   o Doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como >20 mg/dia de prednisona ou equivalente) nos 7 dias anteriores à leucaférese.

   Substituição fisiológica de esteroides, esteroides tópicos e inalatórios são permitidos.

   • Os agentes quimioterápicos citotóxicos que não são considerados linfotóxicos e a quimioterapia intratecal (IT) devem ser interrompidos ≥ 7 dias antes da leucaférese.
   • Agentes quimioterápicos linfotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida > 300 mg/m2, ifosfamida, bendamustina) 4 semanas antes da leucaférese.
   • Agentes experimentais dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE, a menos que nenhuma resposta ou DP seja documentada na terapia experimental e pelo menos 5 meias-vidas tenham decorrido antes da leucaférese.
   • Ibrutinibe, lenalidomida e inibidor de PI3K em 5 meias-vidas antes da leucaférese
   • Terapias imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da leucaférese (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros quimioterápicos, micofenolato, talidomida de rapamicina, anticorpos imunossupressores como fator de necrose antitumoral [TNF], anti-IL6 ou anti-IL6R)
   • Radiação dentro de 6 semanas após a leucaférese. O sujeito deve ter doença progressiva em lesões irradiadas ou ter lesões PET positivas não irradiadas adicionais para ser elegível. A radiação para uma única lesão, se lesões PET positivas não irradiadas adicionais estiverem presentes, é permitida até 2 semanas antes da leucaférese (discutir com o patrocinador).
   • Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e IL-2) dentro de 6 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for menor, antes da infusão de axicabtagene ciloleucel
8. Terapia anterior com receptor de antígeno quimérico ou outra terapia com células T geneticamente modificadas
9. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção descontrolada ou que requer antimicrobianos intravenosos (IV) para tratamento. Infecção simples do trato urinário (ITU) e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo). Se houver uma história positiva de hepatite B ou hepatite C tratada, a carga viral deve ser indetectável por reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) e/ou teste de ácido nucleico.
11. tuberculose ativa
12. Presença de qualquer linha ou dreno de demora (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter de Foley de demora, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico). Cateteres de acesso venoso central dedicados, como um cateter Port-a-Cath ou Hickman, são permitidos
13. Indivíduos com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano ou envolvimento conhecido do SNC; uma história de linfoma do SNC tratado anteriormente que não esteja ativo no momento da recaída é permitida
14. História ou presença de distúrbio não maligno significativo do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC
15. Indivíduos com envolvimento de linfoma atrial ou ventricular cardíaco
16. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável, classe II da New York Heart Association ou insuficiência cardíaca congestiva maior ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição
17. Necessidade de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral, como obstrução intestinal ou compressão de vasos sanguíneos
18. História de doença autoimune, exigindo imunossupressão sistêmica e/ou agentes modificadores da doença sistêmica nos últimos 2 anos.
19. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa por tomografia computadorizada (TC) de tórax na triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
20. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a inscrição
21. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
22. História de reação de hipersensibilidade imediata grave ao tocilizumabe ou a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo
23. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo
24. Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia no feto ou no bebê.
25. Indivíduos de ambos os sexos que não desejam praticar controle de natalidade desde o momento do consentimento e pelo menos 6 meses após a infusão de axicabtagene ciloleucel
26. No julgamento dos investigadores, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.