Оптимизация лимфодеплеции для улучшения результатов у пациентов, получающих клеточную терапию с помощью Yescarta (ODIN)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
3. Подтвержденная биопсией и гистологически подтвержденная R/R крупноклеточная В-клеточная лимфома, включая R/R DLBCL, трансформацию из FL и R/R PMBCL.
4. Рентгенологически подтвержденное измеримое заболевание в соответствии с критериями ответа Лугано (т.е. LDi > 1,5 см, то есть приверженец ФДГ).
5. По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти с момента любой предшествующей системной терапии рака на момент предоставления согласия субъекта.

6. Имеющие право на стандартную терапию CAR-Т-клетками, в частности, рецидивирующую или рефрактерную крупноклеточную В-клеточную лимфому после двух или более линий системной терапии, и субъекты должны получить адекватную терапию первой линии, включая, как минимум:

   • Моноклональное антитело к CD20, если только исследователь не определил, что опухоль является CD20-отрицательной, и
   • Схема химиотерапии, содержащая антрациклин
7. У пациента нет активного заболевания ЦНС
8. Пациент достаточно стабилен для проведения запланированной терапии CAR Т-клетками (например, быстрое прогрессирование при временной терапии, отсутствие значительного нарушения функции жизненно важных органов (интубация, диализ, необходимость поддержки в ОИТ/вазопрессорной терапии)) и хорошее функциональное состояние
9. Статус производительности ECOG 0 или 1 при регистрации
10. Пациент не получал предшествующей адоптивной Т-клеточной иммунотерапии.
11. Пациент не является ВИЧ-позитивным
12. Пациенту ранее не делали аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
13. Адекватная функция костного мозга, почек, печени, легких и сердца
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными)
15. Сексуально активные мужчины, которые соглашаются использовать презерватив во время полового акта во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения, поскольку они не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии (а также во время полового акта с партнером-мужчиной), чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
16. Должен быть принят к производству продукт афереза ​​немобилизованных клеток.

Критерий исключения:

1. Объем персистирующей болезни (определяемый как ≥10 см) при повторной визуализации после промежуточной терапии.
2. Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение не менее 3 лет.
3. История трансформации ХЛЛ по Рихтеру
4. История аллогенной трансплантации стволовых клеток
5. Получил < 2 линий терапии по поводу крупноклеточной В-клеточной лимфомы
6. Предыдущая таргетная терапия против CD19

7. Субъект получил или подвергся следующему:

   o Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как >20 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение 7 дней до лейкафереза.

   Допускается заместительная физиологическая стероидная терапия, местные и ингаляционные стероиды.

   • Цитотоксические химиотерапевтические агенты, которые не считаются лимфотоксическими, и интратекальная (ИТ) химиотерапия должны быть прекращены за ≥ 7 дней до лейкафереза.
   • Лимфотоксические химиотерапевтические средства (например, циклофосфамид > 300 мг/м2, ифосфамид, бендамустин) за 4 недели до лейкафереза.
   • Экспериментальные агенты в течение 4 недель до подписания МКФ, за исключением случаев, когда на экспериментальную терапию не задокументировано никакого ответа или PD, и прошло не менее 5 периодов полувыведения до лейкафереза.
   • Ибрутиниб, леналидомид и ингибитор PI3K в течение 5 периодов полувыведения перед лейкаферезом
   • Иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до лейкафереза ​​(например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин талидомид, иммуносупрессивные антитела, такие как фактор некроза опухоли [TNF], анти-IL6 или анти-IL6R)
   • Облучение в течение 6 недель после лейкафереза. Субъект должен иметь прогрессирующее заболевание в облученных поражениях или иметь дополнительные необлученные, ПЭТ-положительные поражения, чтобы иметь право на участие. Облучение одного очага, если присутствуют дополнительные необлученные ПЭТ-положительные очаги, допускается за 2 недели до лейкафереза ​​(обсудить со спонсором).
   • Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и ИЛ-2) в течение 6 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до инфузии аксикабтагена цилолеуцела.
8. Предшествующая терапия химерными антигенными рецепторами или другая терапия генетически модифицированными Т-клетками
9. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного (IV) противомикробного лечения. Простая инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.
10. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В (HBsAg положительный) или вирусом гепатита С (анти-HCV положительный). Если есть положительная история лечения гепатита В или гепатита С, вирусная нагрузка должна быть неопределяемой с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или тестирования нуклеиновых кислот.
11. Активный туберкулез
12. Наличие любого постоянного катетера или дренажа (например, чрескожная нефростомическая трубка, постоянный катетер Фолея, желчный дренаж или плевральный/перитонеальный/перикардиальный катетер). Разрешены специальные центральные венозные катетеры, такие как катетер Port-a-Cath или катетер Хикмана.
13. Субъекты с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости или известным поражением ЦНС; допускаются ранее леченные лимфомы ЦНС, которые не были активны во время рецидива
14. История или наличие значительного незлокачественного расстройства ЦНС, такого как судорожный синдром, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС
15. Субъекты с вовлечением сердечной предсердной или сердечной желудочковой лимфомы
16. Инфаркт миокарда в анамнезе, ангиопластика или стентирование сердца, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после регистрации
17. Потребность в неотложной терапии из-за массовых эффектов опухоли, таких как непроходимость кишечника или сдавление кровеносных сосудов
18. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, требующие системной иммуносупрессии и/или препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.
19. Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита на компьютерной томографии грудной клетки (КТ) при скрининге. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
20. Симптоматический тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование.
21. Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
22. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на тоцилизумаб или любой из агентов, использованных в этом исследовании, в анамнезе.
23. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 6 недель до начала исследуемого лечения или ожидание потребности в такой вакцине в ходе исследования
24. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасных последствий химиотерапии для плода или младенца.
25. Субъекты любого пола, которые не желают практиковать противозачаточные средства с момента согласия и по крайней мере через 6 месяцев после инфузии аксикабтагена цилолеуцела
26. По мнению исследователей, маловероятно, что субъект завершит все требуемые протоколом визиты или процедуры исследования, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.