Optimierung der Lymphodepletion zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten, die eine Zelltherapie mit Yescarta erhalten (ODIN)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
2. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
3. Durch Biopsie nachgewiesenes und histologisch bestätigtes R/R großzelliges B-Zell-Lymphom, einschließlich R/R DLBCL, Transformation von FL und R/R PMBCL.
4. Radiologisch dokumentierte messbare Krankheit gemäß den Lugano-Antwortkriterien (d. h. LDi > 1,5 cm, das ist FDG-eifrig).
5. Zum Zeitpunkt der Einwilligung des Probanden müssen mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, seit einer früheren systemischen Krebstherapie vergangen sein

6. Anspruch auf eine CAR-T-Zelltherapie mit Standardbehandlung, insbesondere bei rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, und die Probanden müssen eine angemessene Erstlinientherapie erhalten haben, einschließlich mindestens:

   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist, und
   • Eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie
7. Der Patient hat keine aktive ZNS-Erkrankung
8. Der Patient ist ausreichend stabil, um eine geplante CAR-T-Zelltherapie durchzuführen (z. B. unter vorübergehender Therapie keine schnellen Fortschritte, keine signifikante Beeinträchtigung lebenswichtiger Organfunktionen (Intubation, Dialyse, Notwendigkeit einer Intensivstation/Vasopressor-Unterstützung) und guter Leistungsstatus
9. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 bei der Einschreibung
10. Der Patient hat zuvor keine adoptive T-Zell-Immuntherapie erhalten
11. Der Patient ist nicht HIV-positiv
12. Der Patient hatte zuvor keine allogene Stammzelltransplantation erhalten
13. Ausreichende Knochenmarks-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
15. Sexuell aktive Männer, die während der Behandlung und für 6 Monate nach der Behandlung die Verwendung eines Kondoms beim Geschlechtsverkehr akzeptieren, da sie in diesem Zeitraum kein Kind zeugen sollten. Auch Männer, denen eine Vasektomie unterzogen wurde (sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner), müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern
16. Es muss ein Aphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen vorliegen, das zur Herstellung akzeptiert wird.

Ausschlusskriterien:

1. Anhaltendes Krankheitsvolumen (definiert als ≥ 10 cm) bei Restaging-Bildgebung nach Überbrückungstherapie.
2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
3. Geschichte von Richters Transformation von CLL
4. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
5. Erhielt < 2 Therapielinien für großzelliges B-Zell-Lymphom
6. Vorherige zielgerichtete CD19-Therapie

7. Der Proband hat Folgendes erhalten oder erlitten:

   o Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als >20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese.

   Physiologischer Steroidersatz sowie topische und inhalative Steroide sind zulässig.

   • Zytotoxische Chemotherapeutika, die nicht als lymphotoxisch gelten, und intrathekale (IT) Chemotherapie müssen ≥ 7 Tage vor der Leukapherese abgesetzt werden.
   • Lymphotoxische Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid > 300 mg/m2, Ifosfamid, Bendamustin) 4 Wochen vor der Leukapherese.
   • Experimentelle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF, es sei denn, auf die experimentelle Therapie ist kein Ansprechen oder PD dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen.
   • Ibrutinib, Lenalidomid und PI3K-Inhibitor innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Leukapherese
   • Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese (z. B. Calcineurininhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin-Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF], Anti-IL6 oder Anti-IL6R)
   • Bestrahlung innerhalb von 6 Wochen nach der Leukapherese. Um teilnahmeberechtigt zu sein, muss der Patient an einer fortschreitenden Erkrankung in bestrahlten Läsionen leiden oder über zusätzliche nicht bestrahlte, PET-positive Läsionen verfügen. Die Bestrahlung einer einzelnen Läsion ist, wenn weitere nicht bestrahlte PET-positive Läsionen vorhanden sind, bis zu 2 Wochen vor der Leukapherese zulässig (besprechen Sie dies mit dem Sponsor).
   • Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 6 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel
8. Vorherige chimäre Antigenrezeptortherapie oder andere genetisch veränderte T-Zelltherapie
9. Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung eine intravenöse (IV) antimikrobielle Gabe erforderlich ist. Einfache Harnwegsinfektionen (UTI) und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
10. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (Anti-HCV-positiv). Wenn eine positive Vorgeschichte einer behandelten Hepatitis B oder Hepatitis C vorliegt, darf die Viruslast mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar sein.
11. Aktive Tuberkulose
12. Vorhandensein einer Verweilleitung oder eines Abflusses (z. B. perkutaner Nephrostomieschlauch, Foley-Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter). Spezielle zentralvenöse Zugangskatheter wie ein Port-a-Cath- oder Hickman-Katheter sind zulässig
13. Personen mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder bekannter ZNS-Beteiligung; eine Vorgeschichte von zuvor behandelten ZNS-Lymphomen, die zum Zeitpunkt des Rückfalls nicht aktiv waren, ist zulässig
14. Anamnese oder Vorliegen einer signifikanten nicht-malignen ZNS-Erkrankung wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
15. Patienten mit Herz-Atrial- oder Herz-Ventrikel-Lymphom-Befall
16. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
17. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmverschluss oder Blutgefäßkompression
18. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression und/oder systemische krankheitsmodifizierende Medikamente erfordert.
19. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis per Thorax-Computertomographie (CT) beim Screening. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
20. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
21. Jeder medizinische Zustand, der die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte
22. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Tocilizumab oder einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe
23. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs an einem solchen Impfstoff im Verlauf der Studie
24. Frauen im gebärfähigen Alter, die aufgrund der potenziell gefährlichen Auswirkungen einer Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling schwanger sind oder stillen.
25. Probanden beiderlei Geschlechts, die ab dem Zeitpunkt der Einwilligung und mindestens 6 Monate nach der Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion nicht bereit sind, Empfängnisverhütung durchzuführen
26. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.