S-1 combiné avec DC+CIK comme thérapie d'entretien pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique avancé

Cet essai est conçu comme un essai clinique contrôlé randomisé de phase 2.

Les sujets qui remplissent les critères d'inclusion suivants seront admis dans cet essai de phase 2 et seront exclus s'ils remplissent l'un des critères d'exclusion. Tous les patients doivent avoir suivi une chimiothérapie de première intention (soit FOLFIRINOX modifié, soit à base de gemcitabine) pendant au moins 3 mois et avoir atteint au moins une stabilisation de la maladie. Les critères d'inclusion sont les suivants : 1) adénocarcinome canalaire pancréatique avancé confirmé histologiquement et cytologiquement selon le système TNM de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) ; 2) avoir subi une chimiothérapie de première intention (FOLFIRINOX modifié ou à base de gemcitabine) pendant au moins 3 mois et atteint une maladie au moins stable ; 3) Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de 0-2 ; 4) âge supérieur à 18 ans et 5) espérance de vie supérieure à trois mois. En attendant, les critères d'exclusion sont 1) les femmes enceintes et allaitantes ; 2) médicaments bêta-bloquants concomitants ; 3) infection active ; 4) inscription actuelle dans une autre étude clinique avec un agent expérimental et 5) les patients qui subissent une radiothérapie du pancréas ou du site métastatique doivent être récupérés des toxicités.

Ensuite, les patients qui atteignent au moins une maladie stable seront vérifiés pour l'adéquation des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), l'hématoprofilage à l'aide d'une numération globulaire complète (FBC) et leur état de base. Ceci est suivi d'une leucaphérèse une fois toutes les conditions satisfaites et remplies. Les produits aphérétiques seront envoyés au laboratoire local sous contrat avec le sponsor avant l'incubation des cellules immunitaires des patients avec des antigènes PDAC dans un milieu spécifique.

Tous les sujets de cet essai ont été diagnostiqués avec un stade avancé de PDAC et sont traités avec une chimiothérapie standard : FOLFIRINOX modifié ou régime à base de gemcitabine pendant au moins 3 mois. Une fois que les poches de perfusion DC+CIK sont prêtes à être fabriquées, celles qui obtiennent au moins une maladie stable ou une réponse partielle seront randomisées selon un rapport de 1:1 dans le groupe de traitement : DC-CIK plus S1 (27 patients) et le groupe témoin : S-1 seul (27 patients).

Pour le groupe de traitement, la poche de perfusion DC+CIK sera administrée juste après 17 jours de sortie des patients. Les patients recevront d'abord des DC, suivis de cellules immunitaires CIK le jour 1. L'immunothérapie DC+CIK sera répétée 2 fois supplémentaires (jours 8 et 15) en un seul cycle. Tous les patients sont laissés au repos pendant une semaine (à partir du jour 21) avant de recevoir 3 autres perfusions (jours 28, 35 et 42) si la condition le permet. L'immunothérapie DC+CIK sera proposée en deux cycles pour chaque patient du groupe de traitement.

Un troisième cycle supplémentaire peut être effectué sur ceux qui tolèrent bien sans toxicité ou qui répondent très bien. Les patients du groupe de traitement seront évalués pour leur éligibilité à recevoir une dose de rappel dans les conditions suivantes : 1) la tumeur obtient une réponse partielle ou une maladie stable et 2) l'état de performance ECOG-PS de 0-2 et 3) ne présente pas de toxicités de grade 1 et 2 pour améliorer le contrôle de la tumeur.

De plus, S-1 sera administré deux fois par jour après les repas pendant 2 semaines en tant que premier cycle avec DC + CIK. Le deuxième cycle suivant de S-1 sera administré après 7 jours (1 semaine) de repos. Les cycles seront répétés tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie, effets toxiques inacceptables ou retrait avec consentement. La dose de S-1 sera déterminée en fonction de la surface corporelle.

Pendant ce temps, les patients du groupe témoin recevront S-1 seul comme traitement d'entretien deux fois par jour après les repas pendant 14 jours (2 semaines) en un cycle. Le prochain cycle de S-1 sera donné après 7 jours de repos. Les cycles seront répétés tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie, effets toxiques inacceptables ou retrait avec consentement.

Tous les patients seront suivis pour les effets cliniques du traitement d'entretien combiné S-1 traduits par la meilleure réponse globale de la tumeur au traitement, soit une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR), des résultats de maladie stable (SD) ou une progression de la maladie (PD) et le niveau des biomarqueurs pronostiques. En outre, tous les patients subiront une tomodensitométrie/IRM de base dans les 4 semaines suivant la randomisation du patient et avant le début de l'immunothérapie. Ceci est suivi d'une tomodensitométrie / IRM de réévaluation à la fin de la 8e semaine à compter de la date du premier traitement, et après la fin de l'immunothérapie combinée DC + CIK S-1. Tous les patients seront suivis régulièrement pour surveiller la progression de la maladie à l'aide d'une tomodensitométrie/IRM de réévaluation à huit semaines d'intervalle jusqu'au premier PD observé (délai = 12 mois).

Le sang des patients sera prélevé avant le début du traitement d'entretien et après la fin du traitement d'entretien pour évaluer les changements de concentration sérique de cytokines et le niveau de cellules souches cancéreuses (CSC) circulantes. De plus, du sang sera également prélevé après chaque cycle d'immunothérapie DC + CIK terminé pour évaluer le profil immunitaire périphérique de base. Les concentrations sériques de CA19-9 seront surveillées toutes les 4 semaines à l'aide d'un test sanguin après la fin du premier cycle de traitement DC + CIK.

Deux échantillons pancréatiques de biopsie guidée par endoscopie (EUS) (facultatif) seront prélevés sur les patients du groupe de traitement avant le traitement d'entretien administré et après la fin du deuxième cycle d'immunothérapie DC + CIK pour quantifier les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), la protéine apoptotique exprimée sur les cellules tumorales et les cellules apoptotiques.

Enfin, les patients seront surveillés pour les effets secondaires, les toxicités et la réponse au traitement chaque semaine à partir du 7e jour après l'administration initiale de DC + CIK. Tous les événements datés survenant à tout moment après le consentement éclairé seront obtenus jusqu'à 7 jours (pour les EI non graves) ou 30 jours (pour les EIG) après le dernier jour de participation à l'étude.