Комбинация S-1 с DC+CIK в качестве поддерживающей терапии при распространенной аденокарциноме протоков поджелудочной железы

Это испытание разработано как рандомизированное контролируемое клиническое испытание фазы 2.

Субъекты, которые соответствуют следующим критериям включения, будут допущены к этому испытанию фазы 2 и будут исключены, если они соответствуют любому из критериев исключения. Все пациенты должны пройти курс химиотерапии первой линии (либо модифицированный FOLFIRINOX, либо на основе гемцитабина) в течение не менее 3 месяцев и достичь по крайней мере стабильного заболевания. Критерии включения следующие: 1) гистологически и цитологически подтвержденная распространенная аденокарцинома протоков поджелудочной железы по системе AJCC (Американский объединенный комитет по раку) TNM; 2) прошли химиотерапию первой линии (модифицированный FOLFIRINOX или на основе гемцитабина) в течение не менее 3 месяцев и достигли по крайней мере стабильного заболевания; 3) статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG-PS) 0-2; 4) возраст старше 18 лет и 5) ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев. При этом критериями исключения являются: 1) беременные и кормящие женщины; 2) одновременный прием бета-адреноблокаторов; 3) активная инфекция; 4) текущая регистрация в другом клиническом исследовании с исследуемым агентом и 5) пациенты, которые проходят лучевую терапию поджелудочной железы или места метастазирования, нуждаются в восстановлении от токсичности.

Затем пациенты, достигшие по крайней мере стабильного заболевания, будут проверены на адекватность мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), гематопрофилирование с использованием общего анализа крови (FBC) и их исходный статус. За этим следует лейкаферез, когда все условия удовлетворены и соблюдены. Аферетические продукты будут отправлены в местную лабораторию, нанятую спонсором, до инкубации иммунных клеток пациентов с антигенами PDAC в специальной среде.

У всех субъектов в этом испытании была диагностирована поздняя стадия PDAC, и они получали стандартную химиотерапию: модифицированный режим FOLFIRINOX или режим на основе гемцитабина в течение не менее 3 месяцев. После того, как инфузионные пакеты DC+CIK будут готовы к производству, пациенты, достигшие хотя бы стабильного заболевания или частичного ответа, будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения: DC-CIK плюс S1 (27 пациентов) и контрольную группу: только S-1 (27 пациентов).

В группе лечения инфузионный пакет DC+CIK будет вводиться сразу после выписки пациентов через 17 дней. Пациентам сначала будут вводить DC, а затем иммунные клетки CIK в 1-й день. Иммунотерапия DC+CIK повторяется еще 2 раза (8 и 15 день) как один цикл. Всем пациентам дают отдохнуть в течение недели (начиная с 21-го дня) до получения еще 3-х разовой инфузии (28-й, 35-й и 42-й день), если позволяет состояние. Иммунотерапия DC+CIK будет предлагаться в виде двух циклов для каждого пациента в группе лечения.

Дополнительный третий цикл может быть выполнен для тех, кто хорошо переносит лечение без токсичности или очень хорошо реагирует. Пациенты из лечебной группы будут оцениваться на предмет их пригодности для получения бустерной дозы при следующих условиях: 1) опухоль достигает частичного ответа или стабильного заболевания и 2) рабочие показатели ECOG-PS 0-2 и 3) не проявляет токсичности 1 и 2 степени для улучшения контроля над опухолью.

Кроме того, S-1 будет вводиться два раза в день после еды в течение 2 недель в качестве первого цикла вместе с DC+CIK. Следующий второй цикл S-1 будет проведен после 7-дневного (1 неделя) отдыха. Циклы будут повторяться каждые 21 день до прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа от лечения по согласию. Доза S-1 будет определяться в зависимости от площади поверхности тела.

Между тем, пациенты из контрольной группы будут получать только S-1 в качестве поддерживающей терапии два раза в день после еды в течение 14 дней (2 недели) в виде одного цикла. Следующий цикл S-1 будет назначен после 7-дневного отдыха. Циклы будут повторяться каждые 21 день до прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа от лечения по согласию.

Всех пациентов будут наблюдать за клиническими эффектами комбинированной поддерживающей терапии S-1, выраженными в наилучшем общем ответе опухоли на лечение, полном ответе (CR), частичном ответе (PR), стабильном заболевании (SD) или прогрессировании заболевания (PD) и уровне прогностических биомаркеров. Кроме того, всем пациентам будет проведена базовая КТ/МРТ в течение 4 недель после рандомизации пациентов и до начала иммунотерапии. За этим следует повторная оценка КТ / МРТ в конце 8-й недели, начиная с даты первого лечения, и после завершения комбинированной иммунотерапии DC + CIK S-1. Все пациенты будут регулярно наблюдаться для мониторинга прогрессирования заболевания с использованием переоценки КТ / МРТ с интервалом в восемь недель до тех пор, пока не будет обнаружен первый ПД (сроки = 12 месяцев).

Кровь пациентов будет взята до начала поддерживающей терапии и после завершения поддерживающей терапии для оценки изменений концентрации цитокинов в сыворотке и уровня циркулирующих раковых стволовых клеток (CSCs). Кроме того, кровь также будет браться после каждого завершенного цикла иммунотерапии DC+CIK для оценки исходного периферического иммунного профиля. Концентрации CA19-9 в сыворотке будут контролировать каждые 4 недели с помощью анализа крови после завершения первого цикла лечения DC+CIK.

Два образца биопсии поджелудочной железы под контролем эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ) (необязательно) будут взяты у пациентов группы лечения до проведения поддерживающей терапии и после завершения второго цикла иммунотерапии DC+CIK для количественного определения инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), апоптотического белка, экспрессируемого на опухолевых клетках, и апоптотических клеток.

Наконец, пациенты будут контролироваться на наличие побочных эффектов, токсичности и реакции на лечение еженедельно, начиная с 7-го дня после первоначального введения DC+CIK. Все датированные события, происходящие в любое время после информированного согласия, будут получены до 7 дней (для несерьезных НЯ) или 30 дней (для СЯ) после последнего дня участия в исследовании.