Gecombineerde S-1 met DC+CIK als onderhoudstherapie voor gevorderd pancreas ductaal adenocarcinoom

Deze studie is opgezet als een gerandomiseerde fase 2 gecontroleerde klinische studie.

Proefpersonen die aan de volgende inclusiecriteria voldoen, worden toegelaten tot deze fase 2-studie en worden uitgesloten als ze aan een van de uitsluitingscriteria voldoen. Alle patiënten moeten eerstelijns chemotherapie hebben ondergaan (gemodificeerd FOLFIRINOX of op basis van gemcitabine) gedurende ten minste 3 maanden en ten minste stabiele ziekte hebben bereikt. De opnamecriteria zijn als volgt: 1) histologisch en cytologisch bevestigd gevorderd pancreas ductaal adenocarcinoom volgens het AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM-systeem; 2) eerstelijns chemotherapie hebben ondergaan (gemodificeerd FOLFIRINOX of gemcitabine-gebaseerd) gedurende ten minste 3 maanden en ten minste stabiele ziekte hebben bereikt; 3) Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) van 0-2; 4) leeftijd boven de 18 jaar en 5) levensverwachting langer dan drie maanden. Ondertussen zijn de uitsluitingscriteria 1) zwangere en zogende vrouwen; 2) gelijktijdige medicatie met bèta-adrenerge blokkers; 3) actieve infectie; 4) huidige inschrijving in een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel en 5) patiënten die pancreas- of gemetastaseerde radiotherapie ondergaan, moeten worden hersteld van de toxiciteiten.

Vervolgens zullen patiënten die op zijn minst een stabiele ziekte bereiken, worden gecontroleerd op geschiktheid van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC), hematoprofilering met behulp van volledig bloedbeeld (FBC) en hun uitgangsstatus. Dit wordt gevolgd door leukaferese zodra aan alle voorwaarden is voldaan. Aferische producten zullen voorafgaand aan incubatie van de immuuncellen van de patiënt met PDAC-antigenen onder een specifiek medium naar een lokaal door de sponsor gecontracteerd laboratorium worden gestuurd.

Alle proefpersonen in dit onderzoek zijn gediagnosticeerd met een vergevorderd stadium van PDAC en worden gedurende ten minste 3 maanden behandeld met standaard chemo: gemodificeerd FOLFIRINOX of op gemcitabine gebaseerd regime. Zodra de DC+CIK-infuuszakken klaar zijn om te worden vervaardigd, worden degenen die ten minste een stabiele ziekte of gedeeltelijke respons bereiken, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 in behandelingsgroep: DC-CIK plus S1 (27 patiënten) en controlegroep: alleen S-1 (27 patiënten).

Voor de behandelingsgroep wordt de DC+CIK-infuuszak toegediend nadat de patiënten 17 dagen na het ontslag zijn ontslagen. Patiënten krijgen eerst een infuus met DC, gevolgd door CIK-immuuncellen op dag 1. DC+CIK-immunotherapie wordt nog 2 keer herhaald (dag 8 en 15) als één cyclus. Alle patiënten krijgen een week rust (beginnend vanaf dag 21) voordat ze nog eens 3 keer een infuus krijgen (dag 28, 35 en 42) als de toestand dit toelaat. DC+CIK-immunotherapie wordt aangeboden als twee cycli voor elke patiënt in de behandelingsgroep.

Een aanvullende derde cyclus kan worden uitgevoerd bij degenen die goed verdragen zonder toxiciteit of zeer goed reageren. Patiënten uit de behandelingsgroep zullen worden beoordeeld op hun geschiktheid voor een boosterdosis onder de volgende voorwaarden: 1) tumor bereikt gedeeltelijke respons of stabiele ziekte en 2) ECOG-PS prestatiestatus van 0-2 en 3) vertoont geen graad 1 en 2 toxiciteiten om de tumorcontrole te verbeteren.

Bovendien wordt S-1 gedurende 2 weken tweemaal daags na de maaltijd gegeven als eerste cyclus samen met DC+CIK. De volgende tweede cyclus van S-1 wordt gegeven na 7 dagen (1 week) rust. De cycli worden elke 21 dagen herhaald tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxische effecten of stopzetting met toestemming. De dosis S-1 wordt bepaald op basis van het lichaamsoppervlak.

Ondertussen zullen patiënten uit de controlegroep alleen S-1 krijgen als onderhoudstherapie tweemaal daags na de maaltijd gedurende 14 dagen (2 weken) als één cyclus. De volgende cyclus van S-1 wordt gegeven na 7 dagen rust. De cycli worden elke 21 dagen herhaald tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxische effecten of stopzetting met toestemming.

Alle patiënten zullen worden gevolgd voor klinische effecten van S-1 gecombineerde onderhoudstherapie, vertaald naar de beste algehele respons van de tumor op de behandeling, hetzij complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) uitkomsten of progressie ziekte (PD) en niveau van prognostische biomarkers. Bovendien zullen alle patiënten een baseline CT/MRI-scan ondergaan binnen 4 weken na randomisatie van de patiënt en voordat de immunotherapie wordt gestart. Dit wordt gevolgd door een herbeoordeling van de CT/MRI-scan aan het einde van de 8e week vanaf de datum van de eerste behandeling en nadat de S-1 gecombineerde DC+CIK-immunotherapie is voltooid. Alle patiënten zullen regelmatig worden gecontroleerd om de ziekteprogressie te volgen met behulp van herbeoordeling CT/MRI-scan met een interval van acht weken totdat de eerste PD wordt waargenomen (Tijdsbestek = 12 maanden).

Er zal bloed bij de patiënten worden afgenomen voordat de onderhoudsbehandeling wordt gestart en nadat de onderhoudsbehandeling is voltooid om veranderingen in de serumcytokineconcentratie en het niveau van circulerende kankerstamcellen (CSC's) te evalueren. Bovendien zal er ook bloed worden afgenomen na elke voltooide cyclus van DC+CIK-immunotherapie om het uitgangsprofiel van het perifere immuunsysteem te evalueren. Serum CA19-9-concentraties zullen elke 4 weken worden gecontroleerd met behulp van bloedtest nadat de eerste cyclus van DC+CIK-behandeling is voltooid.

Er zullen twee endoscopische echografie (EUS) geleide biopsiemonsters van de pancreas (optioneel) worden afgenomen bij patiënten in de behandelingsgroep voordat de onderhoudsbehandeling wordt gegeven en na voltooiing van de tweede cyclus DC+CIK-immunotherapie om tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's), apoptotisch eiwit tot expressie gebracht op tumorcellen en apoptotische cellen te kwantificeren.

Ten slotte zullen patiënten wekelijks worden gecontroleerd op bijwerkingen, toxiciteiten en reactie op de behandeling, beginnend op dag 7 en verder na de eerste DC+CIK-toediening. Alle gedateerde gebeurtenissen die zich op enig moment na geïnformeerde toestemming voordoen, worden verkregen tot 7 dagen (voor niet-ernstige bijwerkingen) of 30 dagen (voor SAE's) na de laatste dag van deelname aan het onderzoek.