Kombiniertes S-1 mit DC+CIK als Erhaltungstherapie für fortgeschrittenes duktales Pankreas-Adenokarzinom

Diese Studie ist als randomisierte kontrollierte klinische Phase-2-Studie konzipiert.

Probanden, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, werden zu dieser Phase-2-Studie zugelassen und ausgeschlossen, wenn sie eines der Ausschlusskriterien erfüllen. Alle Patienten müssen sich mindestens drei Monate lang einer Erstlinien-Chemotherapie (entweder modifiziertes FOLFIRINOX oder auf Gemcitabin-Basis) unterzogen haben und eine mindestens stabile Erkrankung erreicht haben. Die Einschlusskriterien lauten wie folgt: 1) histologisch und zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes duktales Adenokarzinom des Pankreas gemäß dem TNM-System des AJCC (American Joint Committee on Cancer); 2) sich mindestens 3 Monate lang einer Erstlinien-Chemotherapie (modifiziertes FOLFIRINOX oder auf Gemcitabin-Basis) unterzogen und eine zumindest stabile Erkrankung erreicht haben; 3) Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) von 0-2; 4) Alter über 18 Jahre und 5) Lebenserwartung mehr als drei Monate. Mittlerweile sind die Ausschlusskriterien 1) schwangere und stillende Frauen; 2) gleichzeitige Einnahme von Betablockern; 3) aktive Infektion; 4) aktuelle Einschreibung in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat und 5) Patienten, die sich einer Strahlentherapie der Bauchspeicheldrüse oder der Metastasenstelle unterziehen, müssen sich von den Toxizitäten erholen.

Als nächstes werden Patienten, die eine mindestens stabile Erkrankung erreichen, auf die Angemessenheit der peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die Hämatoprofilierung anhand eines vollständigen Blutbildes (FBC) und ihren Ausgangsstatus überprüft. Sobald alle Bedingungen erfüllt und erfüllt sind, folgt die Leukapherese. Apheretische Produkte werden vor Ort zur Inkubation der Immunzellen der Patienten mit PDAC-Antigenen unter einem spezifischen Medium an ein vom Sponsor beauftragtes Labor vor Ort geschickt.

Bei allen Probanden dieser Studie wurde ein PDAC im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und sie wurden mindestens drei Monate lang mit einer Standard-Chemotherapie behandelt: modifiziertes FOLFIRINOX oder Gemcitabin-basiertes Regime. Sobald die DC+CIK-Infusionsbeutel zur Herstellung bereit sind, werden diejenigen, die mindestens eine stabile Erkrankung oder ein teilweises Ansprechen erreichen, im Verhältnis 1:1 in die Behandlungsgruppe: DC-CIK plus S1 (27 Patienten) und die Kontrollgruppe: S-1 allein (27 Patienten) randomisiert.

Für die Behandlungsgruppe wird der DC+CIK-Infusionsbeutel unmittelbar nach 17 Tagen der Entlassung des Patienten verabreicht. Den Patienten wird zunächst DC infundiert, gefolgt von CIK-Immunzellen am ersten Tag. Die DC+CIK-Immuntherapie wird noch zweimal (Tag 8 und 15) als ein Zyklus wiederholt. Alle Patienten dürfen eine Woche ruhen (beginnend am 21. Tag), bevor sie weitere drei Infusionen erhalten (Tag 28, 35 und 42), sofern der Zustand dies zulässt. Die DC+CIK-Immuntherapie wird in zwei Zyklen für jeden Patienten in der Behandlungsgruppe angeboten.

Ein zusätzlicher dritter Zyklus kann bei Personen durchgeführt werden, die die Behandlung ohne Toxizität gut vertragen oder sehr gut ansprechen. Patienten aus der Behandlungsgruppe werden auf ihre Eignung für eine Auffrischungsdosis unter folgenden Bedingungen untersucht: 1) der Tumor erreicht eine teilweise Remission oder eine stabile Erkrankung und 2) ECOG-PS-Leistungsstatus von 0-2 und 3) weist keine Toxizitäten der Grade 1 und 2 auf, um die Tumorkontrolle zu verbessern.

Zusätzlich wird S-1 im ersten Zyklus zwei Wochen lang zweimal täglich nach den Mahlzeiten zusammen mit DC+CIK verabreicht. Der nächste zweite Zyklus von S-1 wird nach 7 Tagen (1 Woche) Pause verabreicht. Die Zyklen werden alle 21 Tage wiederholt, bis die Krankheit fortschreitet, inakzeptable toxische Wirkungen auftreten oder mit Einwilligung ein Entzug erfolgt. Die Dosis von S-1 wird anhand der Körperoberfläche bestimmt.

In der Zwischenzeit erhalten Patienten aus der Kontrollgruppe S-1 allein als Erhaltungstherapie zweimal täglich nach den Mahlzeiten für 14 Tage (2 Wochen) in einem Zyklus. Der nächste S-1-Zyklus wird nach 7 Tagen Pause verabreicht. Die Zyklen werden alle 21 Tage wiederholt, bis die Krankheit fortschreitet, inakzeptable toxische Wirkungen auftreten oder mit Einwilligung ein Entzug erfolgt.

Alle Patienten werden hinsichtlich der klinischen Auswirkungen der kombinierten Erhaltungstherapie S-1 nachuntersucht, was sich in der besten Gesamtreaktion des Tumors auf die Behandlung niederschlägt, entweder vollständiges Ansprechen (CR), teilweises Ansprechen (PR), stabile Krankheitsergebnisse (SD) oder Krankheitsprogression (PD) und Niveau der prognostischen Biomarker. Darüber hinaus werden alle Patienten innerhalb von 4 Wochen nach der Patientenrandomisierung und vor Beginn der Immuntherapie einem Basis-CT/MRT-Scan unterzogen. Darauf folgt eine erneute CT/MRT-Untersuchung am Ende der 8. Woche ab dem Datum der ersten Behandlung und nach Abschluss der kombinierten DC+CIK-Immuntherapie mit S-1. Alle Patienten werden regelmäßig nachuntersucht, um das Fortschreiten der Krankheit mithilfe eines erneuten CT/MRT-Scans im Abstand von acht Wochen zu überwachen, bis die erste Parkinson-Krankheit beobachtet wird (Zeitrahmen = 12 Monate).

Den Patienten wird vor Beginn der Erhaltungstherapie und nach Abschluss der Erhaltungstherapie Blut entnommen, um Veränderungen der Serumzytokinkonzentration und den Spiegel der zirkulierenden Krebsstammzellen (CSCs) zu bewerten. Darüber hinaus wird nach jedem abgeschlossenen Zyklus der DC+CIK-Immuntherapie Blut abgenommen, um das Ausgangsprofil des peripheren Immunsystems zu bewerten. Die CA19-9-Konzentrationen im Serum werden alle 4 Wochen anhand eines Bluttests überwacht, nachdem der erste Zyklus der DC+CIK-Behandlung abgeschlossen ist.

Zwei endoskopisch-ultraschallgesteuerte (EUS) Biopsie-Bauchspeicheldrüsenproben (optional) werden von Patienten der Behandlungsgruppe vor der Erhaltungstherapie und nach Abschluss der DC+CIK-Immuntherapie im zweiten Zyklus entnommen, um tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), auf Tumorzellen exprimiertes apoptotisches Protein und apoptotische Zellen zu quantifizieren.

Schließlich werden die Patienten ab dem 7. Tag nach der ersten DC+CIK-Verabreichung wöchentlich auf Nebenwirkungen, Toxizitäten und Ansprechen auf die Behandlung überwacht. Alle datierten Ereignisse, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einverständniserklärung auftreten, werden bis 7 Tage (bei nicht schwerwiegenden UE) bzw. 30 Tagen (bei SAEs) nach dem letzten Tag der Studienteilnahme eingeholt.