S-1 combinado con DC+CIK como terapia de mantenimiento para el adenocarcinoma ductal pancreático avanzado

Este ensayo está diseñado como un ensayo clínico controlado aleatorizado de fase 2.

Los sujetos que cumplan con los siguientes criterios de inclusión serán admitidos en este ensayo de fase 2 y serán excluidos si cumplen alguno de los criterios de exclusión. Todos los pacientes deben haber recibido quimioterapia de primera línea (ya sea FOLFIRINOX modificado o basada en gemcitabina) durante al menos 3 meses y lograr al menos una enfermedad estable. Los criterios de inclusión son los siguientes: 1) adenocarcinoma ductal pancreático avanzado confirmado histológica y citológicamente según el sistema TNM del AJCC (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer); 2) haber recibido quimioterapia de primera línea (FOLFIRINOX modificado o basada en gemcitabina) durante al menos 3 meses y lograr al menos una enfermedad estable; 3) Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG-PS) de 0-2; 4) edad superior a 18 años y 5) esperanza de vida superior a tres meses. En tanto, los criterios de exclusión son 1) mujeres embarazadas y lactantes; 2) medicación concomitante con bloqueadores de fármacos beta-adrenérgicos; 3) infección activa; 4) inscripción actual en otro estudio clínico con un agente en investigación y 5) los pacientes que se someten a radioterapia en el páncreas o en el sitio metastásico deben recuperarse de las toxicidades.

A continuación, a los pacientes que alcancen al menos una enfermedad estable se les controlará la idoneidad de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), el perfil hematológico mediante hemograma completo (FBC) y su estado inicial. A esto le sigue la leucaféresis una vez que se satisfacen y cumplen todas las condiciones. Los productos aféricos se enviarán al laboratorio local contratado por el patrocinador antes de la incubación de las células inmunitarias de los pacientes con antígenos PDAC en un medio específico.

Todos los sujetos de este ensayo han sido diagnosticados con PDAC en etapa avanzada y están siendo tratados con quimioterapia estándar: FOLFIRINOX modificado o un régimen basado en gemcitabina durante al menos 3 meses. Una vez que las bolsas de infusión de DC+CIK estén listas para fabricarse, aquellos que logren al menos una enfermedad estable o una respuesta parcial serán aleatorizados en una proporción de 1:1 al grupo de tratamiento: DC-CIK más S1 (27 pacientes) y al grupo de control: S-1 solo (27 pacientes).

Para el grupo de tratamiento, la bolsa de infusión de DC+CIK se administrará justo después de 17 días del alta de los pacientes. Los pacientes recibirán una infusión de DC primero, seguida de células inmunitarias CIK el día 1. La inmunoterapia DC+CIK se repetirá otras 2 veces (días 8 y 15) como un ciclo. Todos los pacientes se dejan descansar durante una semana (a partir del día 21) antes de recibir otras 3 infusiones (días 28, 35 y 42) si las condiciones lo permiten. La inmunoterapia DC+CIK se ofrecerá en dos ciclos para cada paciente en el grupo de tratamiento.

Se puede realizar un tercer ciclo adicional en aquellos que toleran bien sin toxicidad o responden muy bien. Se evaluará la elegibilidad de los pacientes del grupo de tratamiento para recibir la dosis de refuerzo en las siguientes condiciones: 1) el tumor logra una respuesta parcial o enfermedad estable y 2) estado funcional ECOG-PS de 0-2 y 3) no presenta toxicidades de grado 1 y 2 para mejorar el control del tumor.

Además, S-1 se administrará dos veces al día después de las comidas durante 2 semanas como primer ciclo junto con DC+CIK. El siguiente segundo ciclo de S-1 se administrará después de 7 días (1 semana) de descanso. Los ciclos se repetirán cada 21 días hasta progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables o retirada con consentimiento. La dosis de S-1 se determinará según la superficie corporal.

Mientras tanto, los pacientes del grupo de control recibirán S-1 solo como terapia de mantenimiento dos veces al día después de las comidas durante 14 días (2 semanas) como un ciclo. El próximo ciclo de S-1 se dará después de 7 días de descanso. Los ciclos se repetirán cada 21 días hasta progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables o retirada con consentimiento.

A todos los pacientes se les hará un seguimiento de los efectos clínicos de la terapia de mantenimiento combinada con S-1 traducida por la mejor respuesta global del tumor hacia el tratamiento, ya sea respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR), resultados de enfermedad estable (SD) o progresión de la enfermedad (PD) y nivel de biomarcadores de pronóstico. Además, todos los pacientes se someterán a una tomografía computarizada/resonancia magnética inicial dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización del paciente y antes de que se inicie la inmunoterapia. A esto le sigue una tomografía computarizada/resonancia magnética de reevaluación al final de las 8 semanas a partir de la fecha del primer tratamiento, y después de completar la inmunoterapia combinada DC+CIK con S-1. Se realizará un seguimiento regular de todos los pacientes para controlar la progresión de la enfermedad mediante una tomografía computarizada/resonancia magnética de reevaluación en un intervalo de ocho semanas hasta que se observe la primera EP (período de tiempo = 12 meses).

Se tomará sangre de los pacientes antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento y después de que se complete el tratamiento de mantenimiento para evaluar los cambios en la concentración de citocinas en suero y el nivel de células madre cancerosas (CSC) circulantes. Además, también se extraerá sangre después de completar cada ciclo de inmunoterapia DC+CIK para evaluar el perfil inmunitario periférico inicial. Las concentraciones séricas de CA19-9 se controlarán cada 4 semanas mediante análisis de sangre después de completar el primer ciclo de tratamiento con DC+CIK.

Se recolectarán dos muestras pancreáticas de biopsia guiada por ultrasonido endoscópico (EUS) (opcional) de los pacientes del grupo de tratamiento antes de administrar el tratamiento de mantenimiento y después de completar el segundo ciclo de inmunoterapia DC+CIK para cuantificar los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), la proteína apoptótica expresada en las células tumorales y las células apoptóticas.

Finalmente, los pacientes serán monitoreados por efectos secundarios, toxicidades y respuesta al tratamiento semanalmente a partir del día 7 en adelante después de la administración inicial de DC+CIK. Todos los eventos fechados que ocurran en cualquier momento después del consentimiento informado se obtendrán hasta 7 días (para eventos adversos no graves) o 30 días (para eventos adversos graves) después del último día de participación en el estudio.