S-1 combinato con DC+CIK come terapia di mantenimento per l'adenocarcinoma duttale pancreatico avanzato

Questo studio è progettato come studio clinico controllato randomizzato di fase 2.

I soggetti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione saranno ammessi a questo studio di fase 2 e saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione. Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a chemioterapia di prima linea (a base di FOLFIRINOX modificato o a base di gemcitabina) per almeno 3 mesi e aver raggiunto una malattia almeno stabile. I criteri di inclusione sono i seguenti: 1) adenocarcinoma duttale pancreatico avanzato confermato istologicamente e citologicamente secondo il sistema TNM dell'AJCC (American Joint Committee on Cancer); 2) sono stati sottoposti a chemioterapia di prima linea (FOLFIRINOX modificato o a base di gemcitabina) per almeno 3 mesi e hanno raggiunto una malattia almeno stabile; 3) performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) di 0-2; 4) età superiore a 18 anni e 5) aspettativa di vita superiore a tre mesi. Nel frattempo, i criteri di esclusione sono 1) donne in gravidanza e in allattamento; 2) farmaci concomitanti con farmaci beta-adrenergici bloccanti; 3) infezione attiva; 4) arruolamento in corso in un altro studio clinico con un agente sperimentale e 5) i pazienti sottoposti a radioterapia del pancreas o del sito metastatico devono essere recuperati dalle tossicità.

Successivamente, i pazienti che raggiungono una malattia almeno stabile saranno controllati per l'adeguatezza delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), l'ematoprofiling utilizzando l'emocromo completo (FBC) e il loro stato basale. Questo è seguito dalla leucaferesi una volta soddisfatte e soddisfatte tutte le condizioni. I prodotti aferetici verranno inviati al laboratorio convenzionato con lo sponsor locale prima dell'incubazione delle cellule immunitarie dei pazienti con antigeni PDAC in terreno specifico.

A tutti i soggetti in questo studio è stato diagnosticato uno stadio avanzato di PDAC e sono stati trattati con chemioterapia standard: FOLFIRINOX modificato o regime a base di gemcitabina per almeno 3 mesi. Una volta che le sacche per infusione DC+CIK saranno pronte per essere prodotte, coloro che raggiungeranno una malattia almeno stabile o una risposta parziale saranno randomizzati in rapporto 1:1 nel gruppo di trattamento: DC-CIK più S1 (27 pazienti) e gruppo di controllo: solo S-1 (27 pazienti).

Per il gruppo di trattamento, la sacca per infusione DC + CIK verrà somministrata subito dopo 17 giorni di dimissione dei pazienti. I pazienti verranno infusi prima con DC, seguiti da cellule immunitarie CIK il giorno 1. L'immunoterapia DC + CIK verrà ripetuta per altre 2 volte (giorno 8 e 15) come un ciclo. Tutti i pazienti vengono lasciati a riposo per una settimana (a partire dal giorno 21) prima di ricevere altre 3 infusioni (giorni 28, 35 e 42) se le condizioni lo consentono. L'immunoterapia DC+CIK sarà offerta in due cicli per ogni paziente nel gruppo di trattamento.

Un terzo ciclo aggiuntivo può essere eseguito su coloro che tollerano bene senza tossicità o rispondono molto bene. I pazienti del gruppo di trattamento saranno valutati per la loro idoneità a ricevere la dose di richiamo nelle seguenti condizioni: 1) il tumore raggiunge una risposta parziale o una malattia stabile e 2) il performance status ECOG-PS di 0-2 e 3) non mostra tossicità di grado 1 e 2 per migliorare il controllo del tumore.

Inoltre, S-1 verrà somministrato due volte al giorno dopo i pasti per 2 settimane come primo ciclo insieme a DC+CIK. Il secondo ciclo successivo di S-1 verrà somministrato dopo 7 giorni (1 settimana) di riposo. I cicli verranno ripetuti ogni 21 giorni fino a progressione della malattia, effetti tossici inaccettabili o ritiro con consenso. La dose di S-1 sarà determinata in base alla superficie corporea.

Nel frattempo, i pazienti del gruppo di controllo riceveranno solo S-1 come terapia di mantenimento due volte al giorno dopo i pasti per 14 giorni (2 settimane) come un ciclo. Il prossimo ciclo di S-1 verrà somministrato dopo 7 giorni di riposo. I cicli verranno ripetuti ogni 21 giorni fino a progressione della malattia, effetti tossici inaccettabili o ritiro con consenso.

Tutti i pazienti saranno seguiti per gli effetti clinici della terapia di mantenimento combinata S-1 tradotti dalla migliore risposta complessiva del tumore al trattamento, risposta completa (CR), risposta parziale (PR), esiti di malattia stabile (SD) o progressione della malattia (PD) e livello di biomarcatori prognostici. Inoltre, tutti i pazienti saranno sottoposti a scansione TC/MRI al basale entro 4 settimane dalla randomizzazione del paziente e prima dell'inizio dell'immunoterapia. Questo è seguito da una nuova valutazione della scansione TC/MRI alla fine dell'ottava settimana a partire dalla data del primo trattamento e dopo il completamento dell'immunoterapia DC+CIK combinata S-1. Tutti i pazienti saranno seguiti regolarmente per monitorare la progressione della malattia utilizzando la scansione TC / RM di rivalutazione a intervalli di otto settimane fino al primo PD osservato (periodo di tempo = 12 mesi).

Il sangue dei pazienti verrà prelevato prima dell'inizio del trattamento di mantenimento e dopo il completamento del trattamento di mantenimento per valutare le variazioni della concentrazione di citochine sieriche e il livello di cellule staminali tumorali circolanti (CSC). Inoltre, il sangue verrà prelevato anche dopo ogni ciclo di immunoterapia DC + CIK completato per valutare il profilo immunitario periferico al basale. Le concentrazioni sieriche di CA19-9 saranno monitorate ogni 4 settimane mediante analisi del sangue dopo il completamento del primo ciclo di trattamento con DC+CIK.

Due campioni pancreatici bioptici guidati da ecografia endoscopica (EUS) (facoltativi) verranno raccolti dai pazienti del gruppo di trattamento prima del trattamento di mantenimento somministrato e dopo il completamento del secondo ciclo di immunoterapia DC + CIK per quantificare i linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), la proteina apoptotica espressa sulle cellule tumorali e le cellule apoptotiche.

Infine, i pazienti saranno monitorati per gli effetti collaterali, le tossicità e la risposta al trattamento settimanalmente a partire dal giorno 7 in poi dopo la somministrazione iniziale di DC + CIK. Tutti gli eventi datati che si verificano in qualsiasi momento dopo il consenso informato saranno ottenuti fino a 7 giorni (per eventi avversi non gravi) o 30 giorni (per eventi avversi gravi) dopo l'ultimo giorno di partecipazione allo studio.