S-1 combinado com DC+CIK como terapia de manutenção para adenocarcinoma ductal pancreático avançado

Este estudo foi concebido como um ensaio clínico controlado randomizado de fase 2.

Os indivíduos que preencherem os seguintes critérios de inclusão serão admitidos neste ensaio de fase 2 e serão excluídos se cumprirem qualquer um dos critérios de exclusão. Todos os pacientes devem ter sido submetidos à quimioterapia de primeira linha (seja FOLFIRINOX modificado ou à base de gencitabina) por pelo menos 3 meses e alcançado pelo menos doença estável. Os critérios de inclusão são os seguintes: 1) adenocarcinoma ductal pancreático avançado confirmado histológica e citologicamente de acordo com o sistema TNM AJCC (American Joint Committee on Cancer); 2) foram submetidos a quimioterapia de primeira linha (FOLFIRINOX modificado ou à base de gencitabina) por pelo menos 3 meses e alcançaram pelo menos doença estável; 3) Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de 0-2; 4) idade superior a 18 anos e 5) esperança de vida superior a três meses. Já os critérios de exclusão são 1) gestantes e lactantes; 2) medicação concomitante com bloqueadores beta-adrenérgicos; 3) infecção ativa; 4) inscrição atual em outro estudo clínico com um agente experimental e 5) pacientes submetidos a radioterapia pancreática ou local metastático precisam ser recuperados das toxicidades.

Em seguida, os pacientes que atingem pelo menos a doença estável serão verificados quanto à adequação das células mononucleares do sangue periférico (PBMC), hematoprofiling usando hemograma completo (FBC) e seu estado basal. Isso é seguido por leucaférese, uma vez que todas as condições sejam satisfeitas e atendidas. Os produtos aferentes serão enviados ao laboratório local contratado pelo patrocinador antes da incubação das células imunológicas dos pacientes com antígenos PDAC em meio específico.

Todos os indivíduos neste estudo foram diagnosticados com estágio avançado de PDAC e estão sendo tratados com quimioterapia padrão: FOLFIRINOX modificado ou regime baseado em gencitabina por pelo menos 3 meses. Assim que as bolsas de infusão DC+CIK estiverem prontas para serem fabricadas, aqueles que obtiverem pelo menos doença estável ou resposta parcial serão randomizados na proporção de 1:1 em grupo de tratamento: DC-CIK mais S1 (27 pacientes) e grupo controle: S-1 sozinho (27 pacientes).

Para o grupo de tratamento, a bolsa de infusão DC+CIK será administrada logo após 17 dias de alta dos pacientes. Os pacientes serão infundidos com DC primeiro, seguidos por células imunes CIK no dia 1. A imunoterapia DC+CIK será repetida por mais 2 vezes (dia 8 e 15) como um ciclo. Todos os pacientes são deixados em repouso por uma semana (começando no dia 21) antes de receber outras 3 infusões (dias 28, 35 e 42) se as condições permitirem. A imunoterapia DC+CIK será oferecida em dois ciclos para cada paciente no grupo de tratamento.

Terceiro ciclo adicional pode ser realizado naqueles que toleram bem sem toxicidade ou respondem muito bem. Os pacientes do grupo de tratamento serão avaliados quanto à sua elegibilidade para receber a dose de reforço nas seguintes condições: 1) o tumor atinge resposta parcial ou doença estável e 2) status de desempenho ECOG-PS de 0-2 e 3) não exibe toxicidades de grau 1 e 2 para melhorar o controle do tumor.

Além disso, S-1 será administrado duas vezes ao dia após as refeições por 2 semanas como primeiro ciclo junto com DC+CIK. O próximo segundo ciclo de S-1 será administrado após 7 dias (1 semana) de descanso. Os ciclos serão repetidos a cada 21 dias até a progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ​​ou retirada com consentimento. A dose de S-1 será determinada de acordo com a área de superfície corporal.

Enquanto isso, os pacientes do grupo controle receberão S-1 sozinho como terapia de manutenção duas vezes ao dia após as refeições por 14 dias (2 semanas) como um ciclo. O próximo ciclo de S-1 será dado após 7 dias de descanso. Os ciclos serão repetidos a cada 21 dias até a progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ​​ou retirada com consentimento.

Todos os pacientes serão acompanhados quanto aos efeitos clínicos da terapia de manutenção combinada S-1 traduzida pela melhor resposta geral do tumor ao tratamento, seja resposta completa (CR), resposta parcial (PR), resultados de doença estável (SD) ou progressão da doença (DP) e nível de biomarcadores prognósticos. Além disso, todos os pacientes serão submetidos a tomografia computadorizada/ressonância magnética basal dentro de 4 semanas após a randomização do paciente e antes do início da imunoterapia. Isso é seguido por tomografia computadorizada/ressonância magnética de reavaliação no final de 8 semanas a partir da data do primeiro tratamento e após a conclusão da imunoterapia DC+CIK combinada S-1. Todos os pacientes serão acompanhados regularmente para monitorar a progressão da doença usando tomografia computadorizada/ressonância magnética de reavaliação em intervalo de oito semanas até a primeira DP observada (período = 12 meses).

O sangue dos pacientes será coletado antes do início do tratamento de manutenção e após o término do tratamento de manutenção para avaliar as alterações na concentração sérica de citocinas e o nível de células-tronco cancerígenas (CSCs) circulantes. Além disso, o sangue também será coletado após cada ciclo de imunoterapia DC+CIK concluído para avaliar o perfil imunológico periférico basal. As concentrações séricas de CA19-9 serão monitoradas a cada 4 semanas usando exame de sangue após a conclusão do primeiro ciclo de tratamento DC+CIK.

Dois espécimes pancreáticos de biópsia guiada por ultrassonografia endoscópica (EUS) (opcional) serão coletados de pacientes do grupo de tratamento antes do tratamento de manutenção administrado e após a conclusão do segundo ciclo de imunoterapia DC+CIK para quantificar linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), proteína apoptótica expressa em células tumorais e células apoptóticas.

Finalmente, os pacientes serão monitorados quanto a efeitos colaterais, toxicidades e resposta ao tratamento semanalmente a partir do 7º dia após a administração inicial de DC+CIK. Todos os eventos datados que ocorrerem a qualquer momento após o consentimento informado serão obtidos até 7 dias (para EAs não graves) ou 30 dias (para EASs) após o último dia de participação no estudo.