Kombinált S-1 DC+CIK-kel fenntartó terápiaként előrehaladott hasnyálmirigy-csatorna adenokarcinóma esetén

Ezt a vizsgálatot randomizált, 2. fázisú, kontrollált klinikai vizsgálatként tervezték.

Azok az alanyok, akik megfelelnek a következő felvételi kritériumoknak, részt vesznek ebben a 2. fázisú vizsgálatban, és kizárják őket, ha megfelelnek valamelyik kizárási kritériumnak. Minden betegnek legalább 3 hónapig első vonalbeli kemoterápián (módosított FOLFIRINOX-on vagy gemcitabin-alapú) kell részesülnie, és legalább stabil betegséget kell elérnie. A beválasztási kritériumok a következők: 1) szövettanilag és citológiailag igazolt előrehaladott pancreas ductalis adenocarcinoma az AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM rendszer szerint; 2) legalább 3 hónapig első vonalbeli kemoterápián (módosított FOLFIRINOX vagy gemcitabin alapú) részesültek, és legalább stabil betegséget értek el; 3) Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG-PS) 0-2; 4) 18 év feletti életkor és 5) három hónapnál hosszabb várható élettartam. Eközben a kizárási kritériumok a következők: 1) terhes és szoptató nők; 2) egyidejűleg alkalmazott béta-adrenerg gyógyszer-blokkolók; 3) aktív fertőzés; 4) egy másik klinikai vizsgálatba való beiratkozás egy vizsgált szerrel, és 5) a hasnyálmirigy- vagy metasztatikus hely sugárkezelésén átesett betegeket ki kell gyógyulni a toxicitásból.

Ezt követően a legalább stabil betegséget elérő betegeknél ellenőrizni fogják a perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) megfelelőségét, a teljes vérkép (FBC) segítségével végzett hematoprofilozást és az alapállapotukat. Ezt a leukaferézis követi, ha minden feltétel teljesül és teljesül. Az aferetikus termékeket a helyi szponzorral szerződött laboratóriumba küldik, mielőtt a betegek immunsejtjeit PDAC antigénekkel specifikus tápközegben inkubálják.

Ebben a vizsgálatban minden alanynál a PDAC előrehaladott stádiumát diagnosztizálták, és legalább 3 hónapig standard kemoterápiával kezelték: módosított FOLFIRINOX vagy gemcitabin alapú kezelési renddel. Amint a DC+CIK infúziós tasakok készen állnak a gyártásra, azokat, akik legalább stabil betegséget vagy részleges választ érnek el, 1:1 arányban randomizálják a kezelési csoportba: DC-CIK plusz S1 (27 beteg) és kontrollcsoport: egyedül S-1 (27 beteg).

A kezelési csoportban a DC+CIK infúziós zsákot közvetlenül a betegek 17 napos elbocsátása után kell beadni. A betegek először DC-t kapnak, majd az 1. napon a CIK immunsejteket. A DC+CIK immunterápiát további 2 alkalommal (8. és 15. napon) ismételjük meg egy ciklusban. Minden beteget hagynak pihenni egy hétig (a 21. naptól kezdődően), mielőtt további három infúziót kapnának (28., 35. és 42. napon), ha az állapot lehetővé teszi. A DC+CIK immunterápiát két ciklusban kínálják a kezelési csoport minden betegének.

További harmadik ciklus végezhető azoknál, akik jól tolerálják, nincs toxicitás, vagy nagyon jól reagálnak. A kezelési csoportba tartozó betegeket a következő feltételek mellett értékelik, hogy jogosultak-e emlékeztető oltásra: 1) a daganat részleges választ vagy stabil betegséget mutat, és 2) 0-2-es ECOG-PS teljesítménystátusz és 3) nem mutat 1. és 2. fokozatú toxicitást a tumorkontroll javítása érdekében.

Ezenkívül az S-1-et naponta kétszer, étkezés után adják be 2 héten keresztül az első ciklusban a DC+CIK-vel együtt. Az S-1 következő második ciklusa 7 nap (1 hét) pihenés után kerül beadásra. A ciklusokat 21 naponként meg kell ismételni a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxikus hatásokig vagy beleegyezéssel történő visszavonásig. Az S-1 dózisát a testfelület alapján határozzák meg.

Eközben a kontrollcsoportból származó betegek fenntartó terápiaként csak S-1-et kapnak naponta kétszer étkezés után 14 napon keresztül (2 hétig), egy ciklusban. A következő S-1 ciklust 7 nap pihenés után adják be. A ciklusokat 21 naponként meg kell ismételni a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxikus hatásokig vagy beleegyezéssel történő visszavonásig.

Minden beteget nyomon követnek az S-1 kombinált fenntartó terápia klinikai hatásai tekintetében, ami a daganat kezelésre adott legjobb általános válasza, vagy a teljes válasz (CR), a részleges válasz (PR), a stabil betegség (SD) kimenetele vagy a progressziós betegség (PD) és a prognosztikai biomarkerek szintje alapján történik. Ezen túlmenően, a betegek randomizálását követő 4 héten belül és az immunterápia megkezdése előtt minden beteget kiindulási CT/MRI vizsgálatnak vetnek alá. Ezt a 8. hét végén, az első kezelés időpontjától kezdődően, és az S-1 kombinált DC+CIK immunterápia befejezése után újraértékelő CT/MRI követi. Minden beteget rendszeresen nyomon kell követni a betegség progressziójának nyomon követése érdekében CT/MRI újraértékeléssel nyolchetes intervallumban az első PD észleléséig (időkeret = 12 hónap).

A fenntartó kezelés megkezdése előtt és a fenntartó kezelés befejezése után vért vesznek a betegektől, hogy értékeljék a szérum citokinkoncentráció változásait és a keringő rákos őssejtek (CSC) szintjét. Ezenkívül vért is vesznek a DC+CIK immunterápia minden egyes befejezett ciklusa után, hogy értékeljék a kiindulási perifériás immunprofilt. A szérum CA19-9 koncentrációját 4 hetente vérvizsgálattal ellenőrizzük a DC+CIK kezelés első ciklusának befejezése után.

Két endoszkópos-ultrahang (EUS) által irányított hasnyálmirigy-biopsziás mintát vesznek (opcionális) a kezelési csoport betegeitől a fenntartó kezelés megkezdése előtt, valamint a második ciklus DC+CIK immunterápia befejezése után a tumor-infiltráló limfociták (TIL-ek), a tumorsejteken és apoptotikus sejteken expresszálódó apoptotikus fehérjék számszerűsítésére.

Végül, a kezdeti DC+CIK beadást követő 7. naptól kezdve a betegeket hetente ellenőrizni fogják a mellékhatások, toxicitások és a kezelésre adott válasz szempontjából. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés után bármikor bekövetkező dátumozott eseményeket a vizsgálatban való részvétel utolsó napját követő 7 napig (nem súlyos mellékhatások esetén) vagy 30 napig (SAE esetén) kell beszerezni.