Kombinovaná S-1 s DC+CIK jako udržovací terapie pro pokročilý duktální adenokarcinom pankreatu

Tato studie je navržena jako randomizovaná kontrolovaná klinická studie fáze 2.

Subjekty, které splňují následující kritéria pro zařazení, budou přijaty do této studie fáze 2 a budou vyloučeny, pokud splní kterékoli z kritérií pro zařazení. Všichni pacienti musí podstoupit chemoterapii první linie (buď modifikovaný FOLFIRINOX nebo založenou na gemcitabinu) po dobu alespoň 3 měsíců a dosáhnout alespoň stabilního onemocnění. Kritéria pro zařazení jsou následující: 1) histologicky a cytologicky potvrzený pokročilý duktální adenokarcinom pankreatu podle TNM systému AJCC (American Joint Committee on Cancer); 2) podstoupili chemoterapii první linie (modifikovaný FOLFIRINOX nebo na bázi gemcitabinu) po dobu alespoň 3 měsíců a dosáhli alespoň stabilního onemocnění; 3) Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG-PS) 0-2; 4) věk nad 18 let a 5) očekávaná délka života více než tři měsíce. Mezitím jsou vylučovací kritéria 1) těhotné a kojící ženy; 2) souběžná medikace blokátorů beta-adrenergních léků; 3) aktivní infekce; 4) aktuální zařazení do jiné klinické studie s hodnocenou látkou a 5) pacienti, kteří podstoupili radioterapii pankreatu nebo metastatického místa, se musí zotavit z toxicity.

Dále bude u pacientů, kteří dosáhnou alespoň stabilního onemocnění, zkontrolována přiměřenost mononukleárních buněk periferní krve (PBMC), hematoprofilace pomocí plného krevního obrazu (FBC) a jejich výchozí stav. Poté následuje leukaferéza, jakmile jsou všechny podmínky splněny a splněny. Aferetické produkty budou zaslány do místní laboratoře nasmlouvané sponzorem před inkubací imunitních buněk pacientů s antigeny PDAC ve specifickém médiu.

U všech subjektů v této studii byla diagnostikována pokročilá fáze PDAC a byli léčeni standardní chemoterapií: modifikovaný FOLFIRINOX nebo režim založený na gemcitabinu po dobu alespoň 3 měsíců. Jakmile budou infuzní vaky DC+CIK připraveny k výrobě, ti, kteří dosáhnou alespoň stabilního onemocnění nebo částečné odpovědi, budou randomizováni v poměru 1:1 do léčebné skupiny: DC-CIK plus S1 (27 pacientů) a kontrolní skupiny: samotný S-1 (27 pacientů).

U léčebné skupiny bude infuzní vak DC+CIK podán ihned po 17 dnech propuštění pacientů. Pacientům bude nejprve podána infuze DC, poté 1. den imunitní buňky CIK. Imunoterapie DC+CIK bude opakována ještě 2x (8. a 15. den) jako jeden cyklus. Všichni pacienti jsou ponecháni v klidu po dobu jednoho týdne (počínaje dnem 21), než dostanou další 3 infuze (28., 35. a 42. den), pokud to stav dovolí. Imunoterapie DC+CIK bude nabízena jako dva cykly pro každého pacienta v léčebné skupině.

Další třetí cyklus lze provést u těch, kteří tolerují dobře bez toxicity nebo reagují velmi dobře. U pacientů z léčebné skupiny bude hodnocena jejich způsobilost k podání posilovací dávky za následujících podmínek: 1) nádor dosáhne částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění a 2) výkonnostní stav ECOG-PS 0-2 a 3) nevykazuje toxicitu stupně 1 a 2 pro zlepšení kontroly nádoru.

Kromě toho bude S-1 podáván dvakrát denně po jídle po dobu 2 týdnů jako první cyklus spolu s DC+CIK. Další druhý cyklus S-1 bude podán po 7 dnech (1 týdnu) odpočinku. Cykly se budou opakovat každých 21 dní až do progrese onemocnění, nepřijatelných toxických účinků nebo stažení se souhlasem. Dávka S-1 bude stanovena podle plochy povrchu těla.

Mezitím budou pacienti z kontrolní skupiny dostávat samotný S-1 jako udržovací terapii dvakrát denně po jídle po dobu 14 dnů (2 týdnů) jako jeden cyklus. Další cyklus S-1 bude podán po 7denní pauze. Cykly se budou opakovat každých 21 dní až do progrese onemocnění, nepřijatelných toxických účinků nebo stažení se souhlasem.

U všech pacientů budou sledovány klinické účinky kombinované udržovací terapie S-1 přeložené nejlepší celkovou odpovědí nádoru na léčbu, buď kompletní odpověď (CR), částečná odpověď (PR), výsledky stabilního onemocnění (SD) nebo progrese onemocnění (PD) a hladina prognostických biomarkerů. Kromě toho všichni pacienti podstoupí základní CT/MRI sken do 4 týdnů od randomizace pacienta a před zahájením imunoterapie. Následuje přehodnocení CT/MRI na konci 8. týdne počínaje datem první léčby a po dokončení S-1 kombinované imunoterapie DC+CIK. Všichni pacienti budou pravidelně sledováni za účelem sledování progrese onemocnění pomocí přehodnocovacího CT/MRI skenu v osmitýdenních intervalech až do první pozorované PD (časový rámec = 12 měsíců).

Před zahájením udržovací léčby a po dokončení udržovací léčby bude pacientům odebrána krev, aby se vyhodnotily změny koncentrace cytokinů v séru a hladina cirkulujících rakovinných kmenových buněk (CSC). Kromě toho bude po každém dokončeném cyklu imunoterapie DC+CIK také odebrána krev, aby se vyhodnotil základní profil periferní imunity. Koncentrace CA19-9 v séru budou monitorovány každé 4 týdny pomocí krevního testu po dokončení prvního cyklu léčby DC+CIK.

Dva endoskopicky-ultrazvukově (EUS) řízené bioptické vzorky pankreatu (volitelné) budou odebrány pacientům v léčebné skupině před podáním udržovací léčby a po dokončení druhého cyklu DC+CIK imunoterapie pro kvantifikaci tumor-infiltrujících lymfocytů (TIL), apoptotického proteinu exprimovaného na nádorových buňkách a apoptotických buňkách.

Nakonec budou pacienti sledováni na vedlejší účinky, toxicitu a odpověď na léčbu týdně počínaje 7. dnem po počátečním podání DC+CIK. Všechny datované události, ke kterým došlo kdykoli po informovaném souhlasu, budou získány do 7 dnů (pro nezávažné AE) nebo 30 dnů (pro SAE) po posledním dni účasti ve studii.