Połączony S-1 z DC + CIK jako terapia podtrzymująca zaawansowanego gruczolakoraka przewodowego trzustki

To badanie zostało zaprojektowane jako randomizowane kontrolowane badanie kliniczne fazy 2.

Pacjenci, którzy spełnią następujące kryteria włączenia, zostaną dopuszczeni do tego badania fazy 2 i zostaną wykluczeni, jeśli spełnią którekolwiek z kryteriów wykluczenia. Wszyscy pacjenci musieli przejść chemioterapię pierwszego rzutu (zmodyfikowany FOLFIRINOX lub oparty na gemcytabinie) przez co najmniej 3 miesiące i osiągnąć co najmniej stabilizację choroby. Kryteriami włączenia są: 1) potwierdzony histologicznie i cytologicznie zaawansowany gruczolakorak przewodowy trzustki według systemu TNM AJCC (American Joint Committee on Cancer); 2) przeszedł chemioterapię pierwszego rzutu (zmodyfikowany FOLFIRINOX lub oparty na gemcytabinie) przez co najmniej 3 miesiące i osiągnął co najmniej stabilizację choroby; 3) Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 0-2; 4) wiek powyżej 18 lat oraz 5) oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy. Tymczasem kryteria wykluczenia to 1) kobiety w ciąży i karmiące; 2) jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne; 3) aktywna infekcja; 4) aktualna rejestracja do innego badania klinicznego z badanym czynnikiem oraz 5) pacjenci poddawani radioterapii trzustki lub miejsca przerzutów muszą wyleczyć się z toksyczności.

Następnie pacjenci, u których uzyskano co najmniej stabilizację choroby, zostaną poddani badaniu pod kątem adekwatności komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC), hematoprofilowania za pomocą pełnej morfologii krwi (FBC) oraz ich stanu wyjściowego. Po spełnieniu wszystkich warunków następuje leukafereza. Produkty aferetyczne zostaną przesłane do lokalnego laboratorium zakontraktowanego przez sponsora przed inkubacją komórek odpornościowych pacjentów z antygenami PDAC w określonej pożywce.

U wszystkich pacjentów w tym badaniu zdiagnozowano zaawansowany PDAC i leczono standardową chemioterapią: zmodyfikowanym FOLFIRINOXem lub schematem opartym na gemcytabinie przez co najmniej 3 miesiące. Gdy worki infuzyjne DC+CIK będą gotowe do produkcji, osoby, które osiągną co najmniej stabilizację choroby lub częściową odpowiedź, zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy terapeutycznej: DC-CIK plus S1 (27 pacjentów) i grupy kontrolnej: sam S-1 (27 pacjentów).

W przypadku grupy leczonej worek infuzyjny DC+CIK zostanie podany zaraz po 17 dniach wypisu pacjentów. Pacjenci otrzymają najpierw infuzję DC, a następnie komórki odpornościowe CIK pierwszego dnia. Immunoterapia DC+CIK będzie powtarzana jeszcze 2 razy (dzień 8 i 15) jako jeden cykl. Wszystkich pacjentów pozostawia się na tydzień w spokoju (zaczynając od dnia 21) przed otrzymaniem kolejnych 3 wlewów (dzień 28, 35 i 42), jeśli pozwalają na to warunki. Immunoterapia DC+CIK będzie oferowana w dwóch cyklach dla każdego pacjenta w grupie terapeutycznej.

Dodatkowy trzeci cykl można wykonać u osób, które dobrze tolerują bez toksyczności lub bardzo dobrze reagują. Pacjenci z grupy terapeutycznej będą oceniani pod kątem kwalifikacji do otrzymania dawki przypominającej w następujących warunkach: 1) guz uzyskuje częściową odpowiedź lub stabilizację choroby oraz 2) stan sprawności ECOG-PS 0-2 i 3) nie wykazuje toksyczności stopnia 1 i 2 w celu poprawy kontroli guza.

Dodatkowo S-1 będzie podawany 2 razy dziennie po posiłkach przez 2 tygodnie jako pierwszy cykl wraz z DC+CIK. Kolejny drugi cykl S-1 zostanie podany po 7-dniowym (1 tygodniu) odpoczynku. Cykle będą powtarzane co 21 dni, aż do progresji choroby, niedopuszczalnych skutków toksycznych lub odstawienia za zgodą. Dawka S-1 zostanie ustalona na podstawie powierzchni ciała.

Tymczasem pacjenci z grupy kontrolnej będą otrzymywali sam S-1 jako terapię podtrzymującą dwa razy dziennie po posiłkach przez 14 dni (2 tygodnie) jako jeden cykl. Kolejny cykl S-1 zostanie podany po 7-dniowej przerwie. Cykle będą powtarzane co 21 dni, aż do progresji choroby, niedopuszczalnych skutków toksycznych lub odstawienia za zgodą.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani pod kątem klinicznych efektów złożonej terapii podtrzymującej S-1, przekładającej się na najlepszą ogólną odpowiedź guza na leczenie, albo odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź częściową (PR), wyniki stabilnej choroby (SD) lub progresję choroby (PD) i poziom biomarkerów prognostycznych. Poza tym wszyscy pacjenci zostaną poddani podstawowemu badaniu CT/MRI w ciągu 4 tygodni od randomizacji pacjentów i przed rozpoczęciem immunoterapii. Po tym następuje ponowna ocena CT/MRI pod koniec 8. tygodnia licząc od daty pierwszego leczenia i po zakończeniu skojarzonej immunoterapii DC+CIK S-1. Wszyscy pacjenci będą poddawani regularnej obserwacji w celu monitorowania postępu choroby za pomocą powtórnej oceny CT/MRI w odstępie ośmiu tygodni, aż do zaobserwowania pierwszej PD (ramy czasowe = 12 miesięcy).

Krew pacjentów zostanie pobrana przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego i po jego zakończeniu w celu oceny zmian stężenia cytokin w surowicy oraz poziomu krążących komórek macierzystych raka (CSC). Ponadto krew będzie pobierana po każdym zakończonym cyklu immunoterapii DC+CIK w celu oceny wyjściowego obwodowego profilu immunologicznego. Stężenia CA19-9 w surowicy będą monitorowane co 4 tygodnie za pomocą badania krwi po zakończeniu pierwszego cyklu leczenia DC+CIK.

Dwie biopsje trzustki pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS) (opcjonalnie) zostaną pobrane od pacjentów z grupy terapeutycznej przed podaniem leczenia podtrzymującego i po zakończeniu drugiego cyklu immunoterapii DC+CIK w celu ilościowego oznaczenia limfocytów naciekających nowotwór (TIL), białka apoptotycznego wyrażanego na komórkach nowotworowych i komórkach apoptotycznych.

Na koniec pacjenci będą co tydzień monitorowani pod kątem działań niepożądanych, toksyczności i reakcji na leczenie, począwszy od 7. dnia po początkowym podaniu DC+CIK. Wszystkie datowane zdarzenia, które miały miejsce w dowolnym momencie po świadomej zgodzie, zostaną uzyskane do 7 dni (w przypadku niepoważnych zdarzeń niepożądanych) lub 30 dni (w przypadku SAE) po ostatnim dniu udziału w badaniu.