NE3107 sensibilisant à l'insuline dans l'amélioration du sommeil et de la fatigue chez les sujets présentant une lésion cérébrale traumatique

Un nombre croissant de publications reconnaît la neuroinflammation comme un contributeur essentiel à la pathogenèse du TBI. Une poussée de cytokines et de chimiokines inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l'interleukine-1 (IL-1), l'interleukine-6 ​​(IL-6) et le facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère de Les cellules B (NF-kB) suivent souvent le TBI, entraînant une cascade complexe d'événements secondaires qui entraînent finalement des dommages neuronaux et des conséquences à long terme.

Il a été démontré que les patients atteints de TBI léger ont des niveaux de cytokines inflammatoires plasmatiques plus élevés que ceux sans TBI à la fois 24 heures et 6 mois après la blessure initiale. L'activation de ces médiateurs inflammatoires a été démontrée à la fois dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum de TBI les patients. Des niveaux élevés de TNF-α dans le LCR et le sérum ont été associés à la gravité des blessures et à des résultats défavorables dans le TBI.

L'IL-1, l'IL-6 et le TNF-α induisent la voie de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), favorisant la neuroinflammation. De plus, NF-kB, un facteur de transcription crucial dans la réponse inflammatoire, joue un rôle important dans l'amplification de la neuroinflammation post-TBI, médiant l'expression de plusieurs cytokines inflammatoires et contribuant à l'apoptose neuronale et aux troubles cognitifs.

La contribution de la neuroinflammation aux troubles du sommeil, à la fatigue et aux troubles cognitifs est de plus en plus reconnue. Ces cytokines inflammatoires peuvent influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et perturber l'architecture du sommeil, entraînant des troubles du sommeil et de la fatigue. De plus, ils sont connus pour induire des altérations synaptiques et une apoptose neuronale, contribuant aux troubles cognitifs.

Une inflammation chronique de bas grade s'ensuit souvent après un TCC, contribuant au processus persistant et potentiellement insidieux conduisant à une déficience à long terme et à une diminution de la qualité de vie.

Outre la neuroinflammation, la résistance à l'insuline intracrânienne, une autre conséquence secondaire du TBI, joue un rôle important dans la pathogenèse du TBI. La résistance à l'insuline a été observée chez les patients TBI, et elle est liée à de moins bons résultats. Dans des modèles de souris, il a été démontré que le TBI induit démontrait une réduction de l'absorption de glucose dans le cerveau des souris lors de la tomographie par émission de positrons (TEP), ce qui correspond à la résistance à l'insuline observée chez les patients TBI. La résistance à l'insuline peut exacerber la neuroinflammation, perturber la plasticité synaptique et contribuer aux déficits cognitifs, aggravant encore l'impact de la blessure.

Si ces symptômes ne sont pas traités, ils peuvent altérer considérablement la qualité de vie, limiter la vie indépendante et réduire la capacité d'effectuer des activités quotidiennes. Ils peuvent également prédisposer les individus à des troubles de santé mentale tels que la dépression et l'anxiété et entraîner un risque plus élevé de maladies chroniques et de décès prématuré.

Actuellement, il n'existe aucune option thérapeutique pour arrêter ou inverser complètement les séquelles des lésions cérébrales traumatiques ou la détérioration neurophysiologique qui en découle. D'autres conditions avec des stratégies de traitement disponibles et efficaces de la même manière limitées ou inexistantes, y compris la maladie d'Alzheimer, partagent une qualité de détérioration qui se chevauche liée à la neuroinflammation et même au fonctionnement réduit de l'insuline. Un domaine de recherche prometteur parmi les lésions cérébrales traumatiques et le traitement de la maladie d'Alzheimer étudie l'utilisation de synthétiseurs d'insuline; ce groupe d'étude a également initié un projet impliquant NE3107 chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (IND 159271). En plus de l'IND 159271, plusieurs études de phase 3 avaient déjà été initiées et/ou achevées avec des composés tels que le sémaglutide, une hormone qui stimule la signalisation de l'insuline, la metformine, un synthétiseur d'insuline, et le NE3107, un agent anti-inflammatoire sensibilisant à l'insuline.

Dans cette étude, le médicament étudié est le NE3107 (17a-éthynyl0androst-5-ène-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 est une petite molécule perméable au sang et au cerveau avec des propriétés anti-inflammatoires et sensibilisantes à l'insuline. Le mécanisme d'action de NE3107 implique une inhibition sélective des médiateurs inflammatoires.