NE3107 sensibilizante a la insulina para mejorar el sueño y la fatiga en sujetos con lesión cerebral traumática

Un creciente cuerpo de literatura reconoce la neuroinflamación como un contribuyente fundamental en la patogenia de la TBI. Una oleada de citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6) y el factor nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de activado Las células B (NF-kB), a menudo siguen a la TBI, lo que lleva a una cascada compleja de eventos secundarios que finalmente resultan en daño neuronal y consecuencias a largo plazo.

Se ha demostrado que los pacientes con TBI leve tienen niveles de citoquinas inflamatorias en plasma más altos que aquellos sin TBI tanto a las 24 horas como a los 6 meses después de la lesión inicial. La activación de estos mediadores inflamatorios se ha demostrado tanto en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como en el suero de TBI. pacientes Los niveles elevados de TNF-α en LCR y suero se han asociado con la gravedad de la lesión y resultados desfavorables en TBI.

IL-1, IL-6 y TNF-α inducen la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), promoviendo la neuroinflamación. Además, NF-kB, un factor de transcripción crucial en la respuesta inflamatoria, juega un papel importante en la amplificación de la neuroinflamación posterior a la LCT, mediando la expresión de varias citoquinas inflamatorias y contribuyendo a la apoptosis neuronal y al deterioro cognitivo.

La contribución de la neuroinflamación a los trastornos del sueño, la fatiga y el deterioro cognitivo se reconoce cada vez más. Estas citocinas inflamatorias pueden influir en el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) y alterar la arquitectura del sueño, lo que provoca trastornos del sueño y fatiga. Además, se sabe que inducen alteraciones sinápticas y apoptosis neuronal, lo que contribuye al deterioro cognitivo.

La inflamación crónica de bajo grado a menudo se produce después de una TBI, lo que contribuye al proceso persistente y potencialmente insidioso que conduce a un deterioro a largo plazo y una calidad de vida disminuida.

Aparte de la neuroinflamación, la resistencia a la insulina intracraneal, otra consecuencia secundaria de la TBI, juega un papel importante en la patogenia de la TBI. Se ha observado resistencia a la insulina en pacientes con TBI y está relacionada con peores resultados. En modelos de ratones, se ha demostrado que la TBI inducida demuestra una captación reducida de glucosa en cerebros de ratones en exploraciones de tomografía por emisión de positrones (PET), en consonancia con la resistencia a la insulina que se ha observado en pacientes con TBI. La resistencia a la insulina puede exacerbar la neuroinflamación, interrumpir la plasticidad sináptica y contribuir a los déficits cognitivos, lo que agrava aún más el impacto de la lesión.

Si estos síntomas no se tratan, pueden afectar significativamente la calidad de vida, limitando la vida independiente y reduciendo la capacidad de realizar actividades diarias. También pueden predisponer a las personas a trastornos de salud mental como la depresión y la ansiedad y conducir a un mayor riesgo de enfermedades crónicas y muerte prematura.

Actualmente, no existe una opción terapéutica para detener o revertir por completo las secuelas de las lesiones cerebrales traumáticas o el deterioro neurofisiológico concomitante. Otras condiciones con estrategias de tratamiento efectivas y limitadas o no disponibles de manera similar, incluida la enfermedad de Alzheimer, comparten una cualidad deteriorante superpuesta relacionada con la neuroinflamación e incluso con un funcionamiento reducido de la insulina. Un área de investigación prometedora entre la lesión cerebral traumática y el tratamiento del Alzheimer es investigar el uso de sintetizadores de insulina; este grupo de estudio también ha iniciado un proyecto que implica NE3107 entre pacientes con la enfermedad de Alzheimer (IND 159271). Además de IND 159271, varios estudios de Fase 3 se habían iniciado y/o completado previamente con compuestos como Semaglutida, una hormona que estimula la señalización de insulina, Metformina, un sintetizador de insulina, y NE3107, un agente antiinflamatorio sensibilizador a la insulina.

En este estudio, el fármaco bajo investigación es NE3107 (17a-ethynyl0androst-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 es una pequeña molécula permeable al cerebro sanguíneo con propiedades antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina. El mecanismo de acción de NE3107 implica la inhibición selectiva de mediadores inflamatorios.