NE3107 insulino-sensibilizzante nel miglioramento del sonno e dell'affaticamento nei soggetti con trauma cranico

Un numero crescente di letteratura riconosce la neuroinfiammazione come un contributo fondamentale alla patogenesi del trauma cranico. Un'ondata di citochine e chemochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), l'interleuchina-1 (IL-1), l'interleuchina-6 (IL-6) e il fattore nucleare kappa-potenziatore della catena leggera di attivato Le cellule B (NF-kB), spesso seguono il trauma cranico, portando a una complessa cascata di eventi secondari che alla fine si traducono in danni neuronali e conseguenze a lungo termine.

È stato dimostrato che i pazienti con trauma cranico lieve hanno livelli plasmatici di citochine infiammatorie più elevati rispetto a quelli senza trauma cranico sia a 24 ore che a 6 mesi dopo la lesione iniziale. L'attivazione di questi mediatori infiammatori è stata dimostrata sia nel liquido cerebrospinale (CSF) che nel siero di trauma cranico pazienti. Livelli elevati di TNF-α nel liquido cerebrospinale e nel siero sono stati associati alla gravità della lesione e agli esiti sfavorevoli nel trauma cranico.

IL-1, IL-6 e TNF-α inducono la via della chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK), promuovendo la neuroinfiammazione. Inoltre, NF-kB, un fattore di trascrizione cruciale nella risposta infiammatoria, svolge un ruolo significativo nell'amplificazione della neuroinfiammazione post-TBI, mediando l'espressione di diverse citochine infiammatorie e contribuendo all'apoptosi neuronale e al deterioramento cognitivo.

Il contributo della neuroinfiammazione ai disturbi del sonno, all'affaticamento e al deterioramento cognitivo è stato sempre più riconosciuto. Queste citochine infiammatorie possono influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e interrompere l'architettura del sonno, portando a disturbi del sonno e affaticamento. Inoltre, è noto che inducono alterazioni sinaptiche e apoptosi neuronale, contribuendo al deterioramento cognitivo.

L'infiammazione cronica di basso grado spesso segue dopo il trauma cranico, contribuendo al processo persistente e potenzialmente insidioso che porta a compromissione a lungo termine e diminuzione della qualità della vita.

Oltre alla neuroinfiammazione, l'insulino-resistenza intracranica, un'altra conseguenza secondaria del trauma cranico, gioca un ruolo significativo nella patogenesi del trauma cranico. La resistenza all'insulina è stata osservata nei pazienti con trauma cranico ed è collegata a esiti peggiori. Nei modelli murini, è stato dimostrato che il trauma cranico indotto dimostra un ridotto assorbimento di glucosio nel cervello dei topi su scansioni con tomografia a emissione di positroni (PET), in linea con l'insulino-resistenza che è stata osservata nei pazienti con trauma cranico. La resistenza all'insulina può esacerbare la neuroinfiammazione, interrompere la plasticità sinaptica e contribuire ai deficit cognitivi, aggravando ulteriormente l'impatto della lesione.

Se questi sintomi non vengono trattati, possono compromettere significativamente la qualità della vita, limitando la vita indipendente e riducendo la capacità di svolgere le attività quotidiane. Possono anche predisporre le persone a disturbi di salute mentale come depressione e ansia e portare a un rischio più elevato di malattie croniche e morte prematura.

Attualmente, non esiste alcuna opzione terapeutica per arrestare o invertire completamente le sequele di lesioni cerebrali traumatiche o il conseguente deterioramento neurofisiologico. Altre condizioni con strategie terapeutiche disponibili ed efficaci simili, tra cui il morbo di Alzheimer, condividono una qualità deteriorante sovrapposta relativa alla neuroinfiammazione e persino al ridotto funzionamento dell'insulina. Un'area di ricerca promettente tra le lesioni cerebrali traumatiche e il trattamento dell'Alzheimer sta studiando l'uso di sintetizzatori di insulina; questo gruppo di studio ha anche avviato un progetto che coinvolge NE3107 tra i pazienti con malattia di Alzheimer (IND 159271). Oltre a IND 159271, diversi studi di fase 3 erano stati precedentemente avviati e/o completati con composti come Semaglutide, un ormone che stimola la segnalazione dell'insulina, metformina, un sintetizzatore di insulina e NE3107, un agente antinfiammatorio sensibilizzante all'insulina.

In questo studio, il farmaco in esame è NE3107 (17a-ethynyl0androst-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 è una piccola molecola permeabile al sangue e al cervello con proprietà antinfiammatorie e sensibilizzanti all'insulina. Il meccanismo d'azione di NE3107 comporta l'inibizione selettiva dei mediatori dell'infiammazione.