Insulinsensibiliserende NE3107 for å forbedre søvn og tretthet hos personer med traumatisk hjerneskade

En voksende mengde litteratur anerkjenner nevroinflammasjon som en sentral bidragsyter til patogenesen av TBI. En bølge av inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, inkludert tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) og nukleær faktor kappa-lettkjede-forsterker av aktivert B-celler (NF-kB), følger ofte TBI, noe som fører til en kompleks kaskade av sekundære hendelser som til slutt resulterer i nevronal skade og langsiktige konsekvenser.

Det er vist at pasienter med mild TBI har høyere plasmainflammatoriske cytokinnivåer enn de uten TBI både 24 timer og 6 måneder etter den første skaden. Aktiveringen av disse inflammatoriske mediatorene er påvist i både cerebrospinalvæske (CSF) og serum av TBI pasienter. Forhøyede nivåer av TNF-α i CSF og serum har vært assosiert med skadens alvorlighetsgrad og ugunstige utfall ved TBI.

IL-1, IL-6 og TNF-α induserer den ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK)-veien, og fremmer nevroinflammasjon. Videre spiller NF-kB, en avgjørende transkripsjonsfaktor i den inflammatoriske responsen, en betydelig rolle i å forsterke nevroinflammasjon post-TBI, medierer uttrykket av flere inflammatoriske cytokiner og bidrar til neuronal apoptose og kognitiv svekkelse.

Nevroinflammasjons bidrag til søvnforstyrrelser, tretthet og kognitiv svikt har blitt stadig mer anerkjent. Disse inflammatoriske cytokinene kan påvirke hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen og forstyrre søvnarkitekturen, noe som fører til søvnforstyrrelser og tretthet. Videre er de kjent for å indusere synaptiske endringer og neuronal apoptose, noe som bidrar til kognitiv svekkelse.

Kronisk lavgradig betennelse oppstår ofte etter TBI, noe som bidrar til den vedvarende og potensielt lumske prosessen som fører til langvarig svekkelse og redusert livskvalitet.

Bortsett fra nevroinflammasjon, spiller intrakraniell insulinresistens, en annen sekundær konsekvens av TBI, en betydelig rolle i patogenesen av TBI. Insulinresistens har blitt observert hos TBI-pasienter, og det er knyttet til verre utfall. I musemodeller har indusert TBI vist seg å demonstrere redusert glukoseopptak i musehjerner på positronemisjonstomografi (PET) skanninger, i samsvar med insulinresistensen som har blitt sett hos TBI-pasienter. Insulinresistens kan forverre nevroinflammasjon, forstyrre synaptisk plastisitet og bidra til kognitive underskudd, noe som ytterligere forsterker skadens innvirkning.

Hvis disse symptomene forblir ubehandlet, kan de svekke livskvaliteten betydelig, begrense selvstendig liv og redusere evnen til å utføre daglige aktiviteter. De kan også disponere individer for psykiske lidelser som depresjon og angst og føre til høyere risiko for kroniske sykdommer og for tidlig død.

For tiden er det ingen terapeutisk mulighet for å stoppe eller fullstendig reversere følgene fra traumatiske hjerneskader eller den medfølgende nevrofysiologiske forverringen. Andre tilstander med tilsvarende begrenset til ingen tilgjengelige og effektive behandlingsstrategier, inkludert Alzheimers sykdom, deler en overlappende forverrende kvalitet knyttet til nevroinflammasjon og til og med redusert insulinfunksjon. Et lovende forskningsområde blant traumatisk hjerneskade og Alzheimers behandling er å undersøke bruken av insulinsynthesizere; denne studiegruppen har også initiert et prosjekt som involverer NE3107 blant pasienter med Alzheimers sykdom (IND 159271). I tillegg til IND 159271, hadde flere fase 3-studier tidligere blitt initiert og/eller fullført med forbindelser som Semaglutid, et hormon som stimulerer insulinsignalering, Metformin, en insulinsyntese og NE3107, et antiinflammatorisk insulinsensibiliserende middel.

I denne studien er stoffet som undersøkes NE3107 (17a-ethynyl0androst-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 er et lite blod-hjerne-permeabelt molekyl med antiinflammatoriske og insulinsensibiliserende egenskaper. Virkningsmekanismen for NE3107 involverer selektiv hemming av inflammatoriske mediatorer.