Insuliinille herkistävä NE3107 parantaa unta ja väsymystä henkilöillä, joilla on traumaattinen aivovaurio

Kasvava määrä kirjallisuutta tunnustaa hermotulehduksen keskeiseksi tekijäksi TBI:n patogeneesissä. Tulehduksellisten sytokiinien ja kemokiinien aalto, mukaan lukien tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α), interleukiini-1 (IL-1), interleukiini-6 (IL-6) ja ydintekijän kappa-kevytketjun tehostaja. B-solut (NF-kB) seuraavat usein TBI:tä, mikä johtaa monimutkaiseen sekundaaristen tapahtumien sarjaan, joka lopulta johtaa hermosolujen vaurioitumiseen ja pitkäaikaisiin seurauksiin.

On osoitettu, että potilailla, joilla on lievä TBI, plasman tulehduksellinen sytokiinitaso on korkeampi kuin potilailla, joilla ei ole TBI:tä sekä 24 tuntia että 6 kuukautta alkuperäisen vamman jälkeen. Näiden tulehdusvälittäjien aktivaatio on osoitettu sekä aivo-selkäydinnesteessä (CSF) että TBI:n seerumissa. potilaita. TNF-a:n kohonneet tasot aivo-selkäydinnesteessä ja seerumissa on yhdistetty vamman vakavuuteen ja epäsuotuisiin tuloksiin TBI:ssa.

IL-1, IL-6 ja TNF-a indusoivat solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasireitin (ERK) edistäen hermoston tulehdusta. Lisäksi NF-kB, ratkaiseva transkriptiotekijä tulehdusvasteessa, näyttelee merkittävää roolia TBI:n jälkeisen hermotulehduksen vahvistamisessa, välittäen useiden tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä ja myötävaikuttaen hermosolujen apoptoosiin ja kognitiivisiin häiriöihin.

Neurotulehduksen vaikutus unihäiriöihin, väsymykseen ja kognitiivisiin häiriöihin on tunnustettu yhä enemmän. Nämä tulehdukselliset sytokiinit voivat vaikuttaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akseliin ja häiritä unen rakennetta, mikä johtaa unihäiriöihin ja väsymykseen. Lisäksi niiden tiedetään indusoivan synaptisia muutoksia ja hermosolujen apoptoosia, mikä edistää kognitiivista heikkenemistä.

Krooninen, matala-asteinen tulehdus seuraa usein TBI:n jälkeen, mikä myötävaikuttaa jatkuvaan ja mahdollisesti salakavalaan prosessiin, joka johtaa pitkäaikaiseen heikkenemiseen ja elämänlaadun heikkenemiseen.

Neurotulehduksen lisäksi kallonsisäisellä insuliiniresistenssillä, joka on toinen TBI:n toissijainen seuraus, on merkittävä rooli TBI:n patogeneesissä. Insuliiniresistenssiä on havaittu TBI-potilailla, ja se liittyy huonompiin tuloksiin. Hiirimalleissa indusoidun TBI:n on osoitettu osoittavan vähentynyttä glukoosin ottoa hiirten aivoissa positroniemissiotomografiassa (PET), mikä on yhdenmukainen TBI-potilailla havaitun insuliiniresistenssin kanssa. Insuliiniresistenssi voi pahentaa hermoston tulehdusta, häiritä synaptista plastisuutta ja edistää kognitiivisia puutteita, mikä pahentaa entisestään vamman vaikutusta.

Jos nämä oireet jäävät hoitamatta, ne voivat heikentää merkittävästi elämänlaatua, rajoittaa itsenäistä elämää ja heikentää kykyä suorittaa päivittäisiä toimintoja. Ne voivat myös altistaa yksilöt mielenterveyshäiriöille, kuten masennukselle ja ahdistukselle, ja lisätä kroonisten sairauksien ja ennenaikaisen kuoleman riskiä.

Tällä hetkellä ei ole terapeuttista vaihtoehtoa traumaattisten aivovammojen tai niihin liittyvän neurofysiologisen heikkenemisen seurausten pysäyttämiseksi tai poistamiseksi kokonaan. Muilla sairauksilla, joilla on samoin rajoitetusti tai ei lainkaan saatavilla olevia ja tehokkaita hoitostrategioita, mukaan lukien Alzheimerin tauti, on päällekkäinen heikentävä laatu, joka liittyy hermotulehdukseen ja jopa insuliinin toiminnan heikkenemiseen. Lupaava tutkimusalue traumaattisten aivovaurioiden ja Alzheimerin hoidon joukossa on insuliinisyntetisaattoreiden käytön tutkiminen; tämä tutkimusryhmä on myös käynnistänyt projektin, jossa on mukana NE3107 Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (IND 159271). IND 159271:n lisäksi useita vaiheen 3 tutkimuksia oli aiemmin aloitettu ja/tai saatu päätökseen yhdisteillä, kuten Semaglutidilla, hormonilla, joka stimuloi insuliinin signalointia, metformiinilla, insuliinisyntetisoijalla ja NE3107:llä, tulehdusta estävällä insuliinia herkistävällä aineella.

Tässä tutkimuksessa tutkittava lääke on NE3107 (17a-etynyyli0androst-5-eeni-3b, 7b, 17b-trioli). NE3107 on pieni, verta aivoja läpäisevä molekyyli, jolla on anti-inflammatorisia ja insuliinille herkistäviä ominaisuuksia. NE3107:n vaikutusmekanismiin kuuluu tulehdusvälittäjien selektiivinen esto.