Insuline-sensibiliserende NE3107 bij het verbeteren van slaap en vermoeidheid bij proefpersonen met traumatisch hersenletsel

Een groeiende hoeveelheid literatuur erkent neuro-inflammatie als een cruciale bijdrage aan de pathogenese van TBI. Een golf van inflammatoire cytokines en chemokines, waaronder tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 ​​(IL-6) en nucleaire factor kappa-lichte-keten-versterker van geactiveerde B-cellen (NF-kB) volgen vaak TBI, wat leidt tot een complexe cascade van secundaire gebeurtenissen die uiteindelijk resulteren in neuronale schade en gevolgen op de lange termijn.

Het is aangetoond dat patiënten met milde TBI hogere plasma-inflammatoire cytokineniveaus hebben dan patiënten zonder TBI, zowel 24 uur als 6 maanden na het aanvankelijke letsel. De activering van deze ontstekingsmediatoren is aangetoond in zowel cerebrospinale vloeistof (CSF) als serum van TBI. patiënten. Verhoogde niveaus van TNF-α in CSF en serum zijn in verband gebracht met de ernst van de verwonding en ongunstige uitkomsten bij TBI.

IL-1, IL-6 en TNF-α induceren de extracellulaire signaalgereguleerde kinase (ERK) -route, waardoor neuro-inflammatie wordt bevorderd. Bovendien speelt NF-kB, een cruciale transcriptiefactor in de ontstekingsreactie, een belangrijke rol bij het versterken van neuro-inflammatie na TBI, het mediëren van de expressie van verschillende inflammatoire cytokines en het bijdragen aan neuronale apoptose en cognitieve stoornissen.

De bijdrage van neuro-inflammatie aan slaapstoornissen, vermoeidheid en cognitieve stoornissen wordt steeds meer erkend. Deze inflammatoire cytokines kunnen de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as beïnvloeden en de slaaparchitectuur verstoren, wat leidt tot slaapstoornissen en vermoeidheid. Verder is bekend dat ze synaptische veranderingen en neuronale apoptose veroorzaken, wat bijdraagt ​​​​aan cognitieve stoornissen.

Chronische, laaggradige ontsteking ontstaat vaak na TBI, wat bijdraagt ​​aan het aanhoudende en potentieel verraderlijke proces dat leidt tot langdurige beperkingen en verminderde kwaliteit van leven.

Afgezien van neuro-inflammatie speelt intracraniale insulineresistentie, een ander secundair gevolg van TBI, een belangrijke rol in de pathogenese van TBI. Insulineresistentie is waargenomen bij TBI-patiënten en is gekoppeld aan slechtere resultaten. In muismodellen is aangetoond dat geïnduceerde TBI verminderde glucoseopname in muizenhersenen op positronemissietomografie (PET) -scans aantoont, consistent met de insulineresistentie die is waargenomen bij TBI-patiënten. Insulineresistentie kan neuro-inflammatie verergeren, synaptische plasticiteit verstoren en bijdragen aan cognitieve tekorten, waardoor de impact van de verwonding nog groter wordt.

Als deze symptomen onbehandeld blijven, kunnen ze de kwaliteit van leven aanzienlijk aantasten, het zelfstandig leven beperken en het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren verminderen. Ze kunnen individuen ook vatbaar maken voor psychische stoornissen zoals depressie en angst en leiden tot een hoger risico op chronische ziekten en vroegtijdig overlijden.

Momenteel is er geen therapeutische mogelijkheid om de gevolgen van traumatisch hersenletsel of de daarmee gepaard gaande neurofysiologische achteruitgang te stoppen of volledig ongedaan te maken. Andere aandoeningen met vergelijkbare weinig tot geen beschikbare en effectieve behandelingsstrategieën, waaronder de ziekte van Alzheimer, delen een overlappende verslechterende kwaliteit met betrekking tot neuro-inflammatie en zelfs een verminderde werking van insuline. Een veelbelovend onderzoeksgebied bij traumatisch hersenletsel en de behandeling van Alzheimer is het onderzoeken van het gebruik van insulinesynthesizers; deze werkgroep is ook een project gestart met NE3107 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (IND 159271). Naast IND 159271 waren eerder verschillende fase 3-onderzoeken gestart en/of afgerond met verbindingen zoals semaglutide, een hormoon dat insulinesignalering stimuleert, metformine, een insulinesynthesizer en NE3107, een ontstekingsremmend insulinesensibiliserend middel.

In deze studie is het onderzochte geneesmiddel NE3107 (17a-ethynyl0androst-5-een-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 is een klein, bloed-hersendoorlatend molecuul met ontstekingsremmende en insulinesensibiliserende eigenschappen. Het werkingsmechanisme van NE3107 omvat selectieve remming van ontstekingsmediatoren.