Insulinsensibiliserande NE3107 för att förbättra sömn och trötthet hos patienter med traumatisk hjärnskada

En växande mängd litteratur erkänner neuroinflammation som en avgörande bidragande orsak till patogenesen av TBI. En ökning av inflammatoriska cytokiner och kemokiner, inklusive tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) och nukleär faktor kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverad B-celler (NF-kB) följer ofta TBI, vilket leder till en komplex kaskad av sekundära händelser som i slutändan resulterar i neuronal skada och långsiktiga konsekvenser.

Det har visats att patienter med mild TBI har högre plasmainflammatoriska cytokinnivåer än de utan TBI både 24 timmar och 6 månader efter initial skada. Aktiveringen av dessa inflammatoriska mediatorer har visats i både cerebrospinalvätska (CSF) och serum av TBI patienter. Förhöjda nivåer av TNF-α i CSF och serum har associerats med skadans svårighetsgrad och ogynnsamma resultat vid TBI.

IL-1, IL-6 och TNF-α inducerar den extracellulära signalreglerade kinasvägen (ERK), vilket främjar neuroinflammation. Dessutom spelar NF-kB, en avgörande transkriptionsfaktor i det inflammatoriska svaret, en betydande roll för att förstärka neuroinflammation efter TBI, förmedla uttrycket av flera inflammatoriska cytokiner och bidrar till neuronal apoptos och kognitiv försämring.

Neuroinflammations bidrag till sömnstörningar, trötthet och kognitiv försämring har blivit alltmer erkänd. Dessa inflammatoriska cytokiner kan påverka hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) och störa sömnarkitekturen, vilket leder till sömnstörningar och trötthet. Vidare är de kända för att inducera synaptiska förändringar och neuronal apoptos, vilket bidrar till kognitiv försämring.

Kronisk, låggradig inflammation uppstår ofta efter TBI, vilket bidrar till den ihållande och potentiellt smygande processen som leder till långvarig försämring och försämrad livskvalitet.

Förutom neuroinflammation spelar intrakraniell insulinresistens, en annan sekundär konsekvens av TBI, en betydande roll i patogenesen av TBI. Insulinresistens har observerats hos TBI-patienter, och det är kopplat till sämre resultat. I musmodeller har inducerad TBI visat sig visa minskat glukosupptag i möss hjärnor på positronemissionstomografi (PET)-skanningar, i överensstämmelse med insulinresistensen som har setts hos TBI-patienter. Insulinresistens kan förvärra neuroinflammation, störa synaptisk plasticitet och bidra till kognitiva underskott, vilket ytterligare förvärrar skadans påverkan.

Om dessa symtom förblir obehandlade kan de avsevärt försämra livskvaliteten, begränsa det självständiga livet och minska förmågan att utföra dagliga aktiviteter. De kan också predisponera individer för psykiska störningar som depression och ångest och leda till en högre risk för kroniska sjukdomar och för tidig död.

För närvarande finns det inget terapeutiskt alternativ för att stoppa eller helt vända följderna från traumatiska hjärnskador eller den åtföljande neurofysiologiska försämringen. Andra tillstånd med på liknande sätt begränsade till inga tillgängliga och effektiva behandlingsstrategier, inklusive Alzheimers sjukdom, delar en överlappande försämrad kvalitet relaterad till neuroinflammation och till och med nedsatt insulinfunktion. Ett lovande forskningsområde för traumatisk hjärnskada och behandling av Alzheimers är att undersöka användningen av insulinsyntes; denna studiegrupp har också initierat ett projekt som involverar NE3107 bland patienter med Alzheimers sjukdom (IND 159271). Förutom IND 159271 har flera fas 3-studier tidigare initierats och/eller avslutats med föreningar som Semaglutid, ett hormon som stimulerar insulinsignalering, Metformin, en insulinsyntes och NE3107, ett antiinflammatoriskt insulinsensibiliserande medel.

I denna studie är läkemedlet som undersöks NE3107 (17a-etynyl0androst-5-en-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 är en liten blod-hjärnpermeabel molekyl med antiinflammatoriska och insulinsensibiliserande egenskaper. Verkningsmekanismen för NE3107 involverar selektiv hämning av inflammatoriska mediatorer.