Инсулин-сенсибилизирующий NE3107 в улучшении сна и усталости у субъектов с черепно-мозговой травмой

Растущее количество литературы признает нейровоспаление в качестве основного фактора патогенеза ЧМТ. Всплеск воспалительных цитокинов и хемокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и активатор ядерного фактора каппа-легкой цепи активированного В-клетки (NF-kB) часто следуют за ЧМТ, что приводит к сложному каскаду вторичных событий, которые в конечном итоге приводят к повреждению нейронов и долгосрочным последствиям.

Было показано, что у пациентов с легкой ЧМТ уровни воспалительных цитокинов в плазме выше, чем у пациентов без ЧМТ, как через 24 часа, так и через 6 месяцев после первоначальной травмы. Активация этих медиаторов воспаления была продемонстрирована как в спинномозговой жидкости (СМЖ), так и в сыворотке крови после ЧМТ. пациенты. Повышенные уровни TNF-α в спинномозговой жидкости и сыворотке были связаны с тяжестью травмы и неблагоприятными исходами при ЧМТ.

IL-1, IL-6 и TNF-α индуцируют путь киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), способствуя нейровоспалению. Кроме того, NF-kB, ключевой транскрипционный фактор воспалительного ответа, играет важную роль в усилении нейровоспаления после ЧМТ, опосредуя экспрессию нескольких воспалительных цитокинов и способствуя апоптозу нейронов и когнитивным нарушениям.

Вклад нейровоспаления в нарушения сна, утомляемость и когнитивные нарушения получает все большее признание. Эти воспалительные цитокины могут влиять на ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) и нарушать структуру сна, приводя к нарушениям сна и усталости. Кроме того, известно, что они вызывают синаптические изменения и апоптоз нейронов, способствуя когнитивным нарушениям.

Хроническое слабовыраженное воспаление часто возникает после ЧМТ, способствуя персистентному и потенциально коварному процессу, ведущему к долгосрочным нарушениям и снижению качества жизни.

Помимо нейровоспаления, важную роль в патогенезе ЧМТ играет внутричерепная инсулинорезистентность, еще одно вторичное последствие ЧМТ. Инсулинорезистентность наблюдается у пациентов с ЧМТ, и это связано с худшими исходами. В моделях на мышах было показано, что индуцированная ЧМТ демонстрирует снижение поглощения глюкозы в головном мозге мышей при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что согласуется с резистентностью к инсулину, наблюдаемой у пациентов с ЧМТ. Инсулинорезистентность может усугубить нейровоспаление, нарушить синаптическую пластичность и способствовать когнитивному дефициту, что еще больше усугубляет последствия травмы.

Если эти симптомы не лечить, они могут значительно ухудшить качество жизни, ограничивая самостоятельную жизнь и снижая способность выполнять повседневные действия. Они также могут предрасполагать людей к психическим расстройствам, таким как депрессия и тревога, и приводить к более высокому риску хронических заболеваний и преждевременной смерти.

В настоящее время не существует терапевтического варианта, позволяющего остановить или полностью обратить вспять последствия черепно-мозговых травм или сопутствующее нейрофизиологическое ухудшение. Другие состояния с такими же ограниченными или отсутствующими доступными и эффективными стратегиями лечения, включая болезнь Альцгеймера, имеют перекрывающееся ухудшение качества, связанное с нейровоспалением и даже снижением функционирования инсулина. Перспективной областью исследований черепно-мозговой травмы и лечения болезни Альцгеймера является изучение использования синтезаторов инсулина; эта исследовательская группа также инициировала проект с участием NE3107 среди пациентов с болезнью Альцгеймера (IND 159271). В дополнение к IND 159271 ранее было начато и/или завершено несколько исследований фазы 3 с такими соединениями, как семаглутид, гормон, стимулирующий передачу сигналов инсулина, метформин, синтезатор инсулина, и NE3107, противовоспалительный агент, повышающий чувствительность к инсулину.

В данном исследовании исследуемым препаратом является NE3107 (17а-этинил0андрост-5-ен-3b, 7b, 17b-триол). NE3107 представляет собой небольшую молекулу, проникающую через кровь, обладающую противовоспалительными и инсулино-сенсибилизирующими свойствами. Механизм действия NE3107 включает селективное ингибирование медиаторов воспаления.