Inzulinérzékenyítő NE3107 a traumás agysérülést szenvedő alanyok alvásának és fáradtságának javításában

Egyre több irodalom ismeri el, hogy a neuroinflammáció kulcsfontosságú tényező a TBI patogenezisében. Gyulladásos citokinek és kemokinek hullámzása, beleértve a tumor nekrózis faktor-alfát (TNF-α), az interleukin-1-et (IL-1), az interleukin-6-ot (IL-6) és az aktivált nukleáris faktor kappa-könnyűlánc-fokozóját. A B-sejtek (NF-kB) gyakran követik a TBI-t, ami másodlagos események összetett kaszkádjához vezet, amelyek végül idegi károsodáshoz és hosszú távú következményekhez vezetnek.

Kimutatták, hogy az enyhe TBI-ban szenvedő betegek plazma gyulladásos citokinszintje magasabb, mint a TBI-ben nem szenvedő betegeknél mind a kezdeti sérülést követő 24 órában, mind pedig 6 hónappal. Ezeknek a gyulladásos mediátoroknak az aktiválódását mind a cerebrospinális folyadékban (CSF), mind a TBI szérumában kimutatták. betegek. A CSF-ben és a szérumban megemelkedett TNF-α szinteket összefüggésbe hozták a sérülés súlyosságával és a TBI kedvezőtlen kimenetelével.

Az IL-1, IL-6 és TNF-α indukálják az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) útvonalat, elősegítve az ideggyulladást. Ezenkívül az NF-kB, a gyulladásos válasz kulcsfontosságú transzkripciós faktora, jelentős szerepet játszik a TBI utáni ideggyulladás felerősítésében, számos gyulladásos citokin expresszióját közvetíti, és hozzájárul a neuronális apoptózishoz és a kognitív károsodáshoz.

Egyre inkább felismerték az ideggyulladásnak az alvászavarokhoz, a fáradtsághoz és a kognitív károsodásokhoz való hozzájárulását. Ezek a gyulladásos citokinek befolyásolhatják a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt, és megzavarhatják az alvási architektúrát, ami alvászavarokhoz és fáradtsághoz vezethet. Továbbá ismert, hogy szinaptikus változásokat és neuronális apoptózist indukálnak, hozzájárulva a kognitív károsodáshoz.

A krónikus, alacsony fokú gyulladás gyakran a TBI után következik be, hozzájárulva a tartós és potenciálisan alattomos folyamathoz, amely hosszú távú károsodáshoz és életminőség romlásához vezet.

A neuroinflammáción kívül a TBI másik másodlagos következménye, az intracranialis inzulinrezisztencia jelentős szerepet játszik a TBI patogenezisében. Inzulinrezisztenciát figyeltek meg TBI-betegeknél, és ez rosszabb kimenetelhez kapcsolódik. Egérmodellekben kimutatták, hogy az indukált TBI csökkent glükózfelvételt mutat az egerek agyában a pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatok során, összhangban a TBI-betegeknél tapasztalt inzulinrezisztenciával. Az inzulinrezisztencia súlyosbíthatja a neurogyulladást, megzavarhatja a szinaptikus plaszticitást, és hozzájárulhat a kognitív zavarokhoz, tovább súlyosbítva a sérülés hatását.

Ha ezeket a tüneteket nem kezelik, jelentősen ronthatják az életminőséget, korlátozhatják az önálló életvitelt és csökkenthetik a napi tevékenységek végzésének képességét. Hajlamosíthatják az egyéneket olyan mentális betegségekre is, mint például a depresszió és a szorongás, és a krónikus betegségek és a korai halálozás nagyobb kockázatához vezethetnek.

Jelenleg nincs terápiás lehetőség a traumás agysérülések vagy az ezzel járó neurofiziológiai leromlás következményeinek megállítására vagy teljes visszafordítására. Más állapotok, amelyekhez hasonlóan korlátozott vagy nem elérhető és hatékony kezelési stratégiák állnak rendelkezésre, beleértve az Alzheimer-kórt is, átfedően romlik az ideggyulladással, sőt az inzulin működésének csökkenésével kapcsolatban. A traumás agysérülések és az Alzheimer-kór kezelésének ígéretes kutatási területe az inzulinszintetizátorok használatának vizsgálata; ez a vizsgálati csoport egy projektet is kezdeményezett az NE3107 bevonásával Alzheimer-kórban szenvedő betegek körében (IND 159271). Az IND 159271 mellett számos 3. fázisú vizsgálatot kezdeményeztek és/vagy fejeztek be korábban olyan vegyületekkel, mint a Semaglutide, az inzulin jelátvitelét stimuláló hormon, a metformin, egy inzulinszintetizátor és az NE3107, egy gyulladásgátló inzulinérzékenyítő szer.

Ebben a vizsgálatban a vizsgált gyógyszer az NE3107 (17a-etinil0androszt-5-én-3b, 7b, 17b-triol). Az NE3107 egy kicsi, véráteresztő molekula gyulladásgátló és inzulinérzékenyítő tulajdonságokkal. Az NE3107 hatásmechanizmusa a gyulladásos mediátorok szelektív gátlását foglalja magában.