外傷性脳損傷患者の睡眠と疲労を改善するインスリン抵抗性改善NE3107

神経炎症が外傷性脳損傷の病因の極めて重要な要因であると認識する文献が増えています。 腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン 6 (IL-6)、および活性化された核因子κ軽鎖強化因子を含む、炎症性サイトカインおよびケモカインの急増。 B 細胞 (NF-kB) は、外傷性脳損傷に続いて発生することが多く、複雑な二次事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経損傷や長期的な影響をもたらします。

軽度の外傷性脳損傷患者は、最初の損傷後 24 時間および 6 か月の両方で、外傷性脳損傷のない患者よりも血漿炎症性サイトカイン レベルが高いことが示されています。これらの炎症性メディエーターの活性化は、脳脊髄液 (CSF) と外傷性脳損傷の血清の両方で実証されています。忍耐。 CSFおよび血清中のTNF-αレベルの上昇は、外傷性脳損傷における損傷の重症度および好ましくない転帰と関連している。

IL-1、IL-6、および TNF-α は細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) 経路を誘導し、神経炎症を促進します。 さらに、炎症反応における重要な転写因子であるNF-κBは、外傷性脳損傷後の神経炎症の増幅に重要な役割を果たし、いくつかの炎症性サイトカインの発現を媒介し、神経細胞のアポトーシスや認知障害に寄与します。

睡眠障害、疲労、認知障害に対する神経炎症の寄与はますます認識されてきています。 これらの炎症性サイトカインは、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸に影響を及ぼし、睡眠構造を破壊し、睡眠障害や疲労を引き起こす可能性があります。 さらに、それらはシナプスの変化やニューロンのアポトーシスを誘発し、認知障害の一因となることが知られています。

外傷性脳損傷後には慢性の軽度の炎症が起こることが多く、長期にわたる機能障害や生活の質の低下につながる、持続的で潜行性の可能性のあるプロセスの一因となります。

神経炎症とは別に、外傷性脳損傷のもう一つの二次的結果である頭蓋内インスリン抵抗性も、外傷性脳損傷の発症に重要な役割を果たしています。 外傷性脳損傷患者ではインスリン抵抗性が観察されており、それは転帰の悪化と関連しています。 マウスモデルでは、誘発された外傷性脳損傷は、陽電子放出断層撮影法（PET）スキャンでマウスの脳におけるグルコース取り込みの減少を示しており、これは外傷性脳損傷患者で見られるインスリン抵抗性と一致しています。 インスリン抵抗性は神経炎症を悪化させ、シナプス可塑性を破壊し、認知障害を引き起こす可能性があり、損傷の影響をさらに悪化させます。

これらの症状が治療されないままであると、生活の質が著しく損なわれ、自立した生活が制限され、日常活動を行う能力が低下する可能性があります。 また、うつ病や不安症などの精神的健康障害にかかりやすくなり、慢性疾患や早期死亡のリスクが高まる可能性もあります。

現在、外傷性脳損傷またはそれに伴う神経生理学的悪化による後遺症を阻止したり、完全に回復させる治療法はありません。 アルツハイマー病を含む、同様に利用できる効果的な治療戦略が限られているか、まったくない他の疾患は、神経炎症やさらにはインスリン機能の低下に関連する重複する性質の悪化を共有しています。 外傷性脳損傷とアルツハイマー病の治療における有望な研究分野は、インスリン合成装置の使用の研究です。この研究グループは、アルツハイマー病患者における NE3107 を含むプロジェクトも開始しました (IND 159271)。 IND 159271 に加えて、インスリンシグナル伝達を刺激するホルモンであるセマグルチド、インスリン合成物質であるメトホルミン、抗炎症性インスリン抵抗性改善剤である NE3107 などの化合物を使用したいくつかの第 3 相試験が以前に開始および/または完了していました。

この研究では、調査対象の薬剤は NE3107 (17a-エチニルアンドロスト-5-エン-3b, 7b, 17b-トリオール) です。 NE3107 は、抗炎症作用とインスリン感作作用を持つ小さな血液脳透過性分子です。 NE3107 の作用機序には、炎症性メディエーターの選択的阻害が含まれます。