Insulinsensibiliserende NE3107 til forbedring af søvn og træthed hos forsøgspersoner med traumatisk hjerneskade

En voksende mængde litteratur anerkender neuroinflammation som en afgørende bidragyder til patogenesen af ​​TBI. En bølge af inflammatoriske cytokiner og kemokiner, inklusive tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) og nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiveret B-celler (NF-kB) følger ofte TBI, hvilket fører til en kompleks kaskade af sekundære hændelser, der i sidste ende resulterer i neuronal skade og langsigtede konsekvenser.

Det er blevet vist, at patienter med mild TBI har højere plasmainflammatoriske cytokinniveauer end dem uden TBI både 24 timer og 6 måneder efter den første skade. Aktiveringen af ​​disse inflammatoriske mediatorer er blevet påvist i både cerebrospinalvæske (CSF) og serum af TBI patienter. Forhøjede niveauer af TNF-α i CSF og serum er blevet forbundet med skadens sværhedsgrad og ugunstige resultater ved TBI.

IL-1, IL-6 og TNF-α inducerer den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK)-vej, hvilket fremmer neuroinflammation. Ydermere spiller NF-kB, en afgørende transkriptionsfaktor i det inflammatoriske respons, en væsentlig rolle i at forstærke neuroinflammation post-TBI, medierer ekspressionen af ​​flere inflammatoriske cytokiner og bidrager til neuronal apoptose og kognitiv svækkelse.

Neuroinflammations bidrag til søvnforstyrrelser, træthed og kognitiv svækkelse er i stigende grad blevet anerkendt. Disse inflammatoriske cytokiner kan påvirke hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) og forstyrre søvnarkitekturen, hvilket fører til søvnforstyrrelser og træthed. Yderligere er de kendt for at inducere synaptiske ændringer og neuronal apoptose, hvilket bidrager til kognitiv svækkelse.

Kronisk, lavgradig inflammation opstår ofte efter TBI, hvilket bidrager til den vedvarende og potentielt snigende proces, der fører til langvarig svækkelse og nedsat livskvalitet.

Bortset fra neuroinflammation spiller intrakraniel insulinresistens, en anden sekundær konsekvens af TBI, en væsentlig rolle i patogenesen af ​​TBI. Insulinresistens er blevet observeret hos TBI-patienter, og det er forbundet med værre resultater. I musemodeller har induceret TBI vist sig at demonstrere reduceret glukoseoptagelse i musehjerner på positron emission tomografi (PET) scanninger, i overensstemmelse med insulinresistens, der er set hos TBI patienter. Insulinresistens kan forværre neuroinflammation, forstyrre synaptisk plasticitet og bidrage til kognitive underskud, hvilket yderligere forværrer skadens indvirkning.

Hvis disse symptomer forbliver ubehandlede, kan de forringe livskvaliteten betydeligt, begrænse den uafhængige tilværelse og reducere evnen til at udføre daglige aktiviteter. De kan også disponere individer for psykiske lidelser såsom depression og angst og føre til en højere risiko for kroniske sygdomme og for tidlig død.

I øjeblikket er der ingen terapeutisk mulighed for at standse eller helt vende følgerne fra traumatiske hjerneskader eller den medfølgende neurofysiologiske forringelse. Andre tilstande med tilsvarende begrænset til ingen tilgængelige og effektive behandlingsstrategier, herunder Alzheimers sygdom, deler en overlappende forringet kvalitet relateret til neuroinflammation og endda reduceret insulinfunktion. Et lovende forskningsområde inden for traumatisk hjerneskade og Alzheimers behandling er at undersøge brugen af ​​insulinsynthesizere; denne studiegruppe har også igangsat et projekt, der involverer NE3107 blandt patienter med Alzheimers sygdom (IND 159271). Ud over IND 159271 var adskillige fase 3-studier tidligere blevet påbegyndt og/eller afsluttet med forbindelser såsom Semaglutid, et hormon, der stimulerer insulinsignalering, Metformin, en insulinsynthesizer, og NE3107, et anti-inflammatorisk insulinsensibiliserende middel.

I denne undersøgelse er lægemidlet, der undersøges, NE3107 (17a-ethynyl0androst-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 er et lille blod-hjerne-permeabelt molekyle med anti-inflammatoriske og insulin-sensibiliserende egenskaber. Virkningsmekanismen for NE3107 involverer selektiv hæmning af inflammatoriske mediatorer.