NE3107 sensibilizador de insulina na melhora do sono e fadiga em indivíduos com lesão cerebral traumática

Um corpo crescente de literatura reconhece a neuroinflamação como um contribuinte fundamental para a patogênese do TCE. Um surto de citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e intensificador de cadeia leve do fator nuclear kappa ativado As células B (NF-kB), muitas vezes seguem o TCE, levando a uma cascata complexa de eventos secundários que, em última análise, resultam em danos neuronais e consequências a longo prazo.

Demonstrou-se que pacientes com TCE leve têm níveis plasmáticos de citocinas inflamatórias mais altos do que aqueles sem TCE 24 horas e 6 meses após a lesão inicial. A ativação desses mediadores inflamatórios foi demonstrada no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no soro do TCE pacientes. Níveis elevados de TNF-α no LCR e no soro têm sido associados à gravidade da lesão e desfechos desfavoráveis ​​no TCE.

IL-1, IL-6 e TNF-α induzem a via extracelular da quinase regulada por sinal (ERK), promovendo neuroinflamação. Além disso, o NF-kB, um fator de transcrição crucial na resposta inflamatória, desempenha um papel significativo na amplificação da neuroinflamação pós-TCE, mediando a expressão de várias citocinas inflamatórias e contribuindo para a apoptose neuronal e comprometimento cognitivo.

A contribuição da neuroinflamação para distúrbios do sono, fadiga e comprometimento cognitivo tem sido cada vez mais reconhecida. Essas citocinas inflamatórias podem influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e interromper a arquitetura do sono, levando a distúrbios do sono e fadiga. Além disso, eles são conhecidos por induzir alterações sinápticas e apoptose neuronal, contribuindo para o comprometimento cognitivo.

A inflamação crônica de baixo grau geralmente ocorre após o TCE, contribuindo para o processo persistente e potencialmente insidioso que leva ao comprometimento a longo prazo e à diminuição da qualidade de vida.

Além da neuroinflamação, a resistência intracraniana à insulina, outra consequência secundária do TCE, desempenha um papel significativo na patogênese do TCE. A resistência à insulina foi observada em pacientes com TCE e está associada a piores resultados. Em modelos de camundongos, o TCE induzido demonstrou demonstrar absorção reduzida de glicose em cérebros de camundongos em exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET), consistente com a resistência à insulina observada em pacientes com TCE. A resistência à insulina pode exacerbar a neuroinflamação, interromper a plasticidade sináptica e contribuir para déficits cognitivos, agravando ainda mais o impacto da lesão.

Se esses sintomas não forem tratados, eles podem prejudicar significativamente a qualidade de vida, limitando a vida independente e reduzindo a capacidade de realizar atividades diárias. Eles também podem predispor os indivíduos a distúrbios de saúde mental, como depressão e ansiedade, e levar a um maior risco de doenças crônicas e morte prematura.

Atualmente, não há opção terapêutica para interromper ou reverter totalmente as sequelas de lesões cerebrais traumáticas ou a deterioração neurofisiológica concomitante. Outras condições com estratégias de tratamento igualmente limitadas ou inexistentes e eficazes, incluindo a doença de Alzheimer, compartilham uma qualidade deteriorativa sobreposta relacionada à neuroinflamação e até mesmo ao funcionamento reduzido da insulina. Uma área promissora de pesquisa entre lesões cerebrais traumáticas e tratamento de Alzheimer está investigando o uso de sintetizadores de insulina; este grupo de estudo também iniciou um projeto envolvendo NE3107 entre pacientes com doença de Alzheimer (IND 159271). Além do IND 159271, vários estudos de Fase 3 foram iniciados e/ou concluídos anteriormente com compostos como Semaglutida, um hormônio que estimula a sinalização da insulina, Metformina, um sintetizador de insulina e NE3107, um agente anti-inflamatório sensibilizador de insulina.

Neste estudo, o fármaco sob investigação é o NE3107 (17a-etinil0androst-5-eno-3b, 7b, 17b-triol). O NE3107 é uma pequena molécula permeável ao sangue cerebral com propriedades anti-inflamatórias e de sensibilização à insulina. O mecanismo de ação do NE3107 envolve a inibição seletiva de mediadores inflamatórios.