Insulinsensibilisierendes NE3107 zur Verbesserung von Schlaf und Müdigkeit bei Patienten mit traumatischer Hirnverletzung

Eine wachsende Zahl von Fachliteratur erkennt Neuroinflammation als eine entscheidende Ursache für die Pathogenese von TBI an. Ein Anstieg entzündlicher Zytokine und Chemokine, einschließlich Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und aktivierter Kernfaktor-Kappa-Leichtkettenverstärker B-Zellen (NF-kB) folgen häufig einer TBI und führen zu einer komplexen Kaskade sekundärer Ereignisse, die letztendlich zu neuronalen Schäden und langfristigen Folgen führen.

Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit leichtem Schädel-Hirn-Trauma sowohl 24 Stunden als auch 6 Monate nach der Erstverletzung höhere entzündliche Zytokinspiegel im Plasma aufweisen als Patienten ohne Schädel-Hirn-Trauma. Die Aktivierung dieser Entzündungsmediatoren wurde sowohl in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als auch im Serum des Schädel-Hirn-Traumas nachgewiesen Patienten. Erhöhte TNF-α-Spiegel im Liquor und Serum wurden mit der Schwere der Verletzung und ungünstigen Ergebnissen bei Schädel-Hirn-Trauma in Verbindung gebracht.

IL-1, IL-6 und TNF-α induzieren den extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK)-Weg und fördern so die Neuroinflammation. Darüber hinaus spielt NF-kB, ein entscheidender Transkriptionsfaktor bei der Entzündungsreaktion, eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Neuroinflammation nach TBI, indem es die Expression mehrerer entzündlicher Zytokine vermittelt und zur neuronalen Apoptose und kognitiven Beeinträchtigungen beiträgt.

Der Beitrag von Neuroinflammation zu Schlafstörungen, Müdigkeit und kognitiven Beeinträchtigungen wird zunehmend erkannt. Diese entzündlichen Zytokine können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) beeinflussen und die Schlafarchitektur stören, was zu Schlafstörungen und Müdigkeit führt. Darüber hinaus ist bekannt, dass sie synaptische Veränderungen und neuronale Apoptose induzieren und so zu kognitiven Beeinträchtigungen beitragen.

Nach einem Schädel-Hirn-Trauma kommt es häufig zu chronischen, leichten Entzündungen, die zu einem anhaltenden und möglicherweise heimtückischen Prozess beitragen, der zu langfristigen Beeinträchtigungen und einer verminderten Lebensqualität führt.

Neben der Neuroinflammation spielt die intrakranielle Insulinresistenz, eine weitere sekundäre Folge des TBI, eine bedeutende Rolle in der Pathogenese des TBI. Bei TBI-Patienten wurde eine Insulinresistenz beobachtet, die mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist. In Mausmodellen wurde gezeigt, dass induziertes Schädel-Hirn-Trauma bei Positronen-Emissions-Tomographie-Scans (PET) eine verringerte Glukoseaufnahme im Gehirn von Mäusen zeigt, was mit der bei TBI-Patienten beobachteten Insulinresistenz übereinstimmt. Insulinresistenz kann die Neuroinflammation verschlimmern, die synaptische Plastizität stören und zu kognitiven Defiziten beitragen, was die Auswirkungen der Verletzung noch verstärkt.

Bleiben diese Symptome unbehandelt, können sie die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, ein unabhängiges Leben einschränken und die Fähigkeit zur Ausübung alltäglicher Aktivitäten einschränken. Sie können Menschen auch für psychische Störungen wie Depressionen und Angstzustände prädisponieren und zu einem höheren Risiko für chronische Krankheiten und vorzeitigen Tod führen.

Derzeit gibt es keine therapeutische Möglichkeit, die Folgen traumatischer Hirnverletzungen oder die damit einhergehende neurophysiologische Verschlechterung aufzuhalten oder vollständig umzukehren. Andere Erkrankungen, für die ähnlich begrenzte oder gar keine wirksamen Behandlungsstrategien verfügbar sind, darunter die Alzheimer-Krankheit, weisen eine überschneidende Verschlechterung im Zusammenhang mit Neuroinflammation und sogar einer verminderten Insulinfunktion auf. Ein vielversprechendes Forschungsgebiet bei traumatischen Hirnverletzungen und der Behandlung von Alzheimer ist die Untersuchung des Einsatzes von Insulinsynthesizern; Diese Studiengruppe hat auch ein Projekt mit NE3107 bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit initiiert (IND 159271). Zusätzlich zu IND 159271 wurden zuvor mehrere Phase-3-Studien mit Verbindungen wie Semaglutid, einem Hormon, das die Insulinsignalisierung stimuliert, Metformin, einem Insulin-Synthesizer, und NE3107, einem entzündungshemmenden Insulin-Sensibilisierungsmittel, begonnen und/oder abgeschlossen.

In dieser Studie handelt es sich bei dem untersuchten Medikament um NE3107 (17a-Ethinylandrost-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 ist ein kleines, bluthirndurchlässiges Molekül mit entzündungshemmenden und insulinsensibilisierenden Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus von NE3107 beinhaltet die selektive Hemmung von Entzündungsmediatoren.