Uwrażliwiający na insulinę NE3107 w poprawie snu i zmęczenia u osób z urazowym uszkodzeniem mózgu

Rosnąca literatura uznaje zapalenie nerwów za kluczowy czynnik przyczyniający się do patogenezy TBI. Przypływ zapalnych cytokin i chemokin, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukiny-1 (IL-1), interleukiny-6 (IL-6) i czynnika jądrowego kappa-wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanego Limfocyty B (NF-kB) często następują po TBI, prowadząc do złożonej kaskady zdarzeń wtórnych, które ostatecznie skutkują uszkodzeniem neuronów i długotrwałymi konsekwencjami.

Wykazano, że pacjenci z łagodnym TBI mają wyższy poziom cytokin zapalnych w osoczu niż pacjenci bez TBI zarówno po 24 godzinach, jak i po 6 miesiącach od początkowego urazu. Aktywację tych mediatorów stanu zapalnego wykazano zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), jak i surowicy po TBI pacjenci. Podwyższone poziomy TNF-α w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy są związane z ciężkością urazu i niekorzystnymi wynikami w TBI.

IL-1, IL-6 i TNF-α indukują szlak kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK), sprzyjając zapaleniu nerwów. Ponadto NF-kB, kluczowy czynnik transkrypcyjny w odpowiedzi zapalnej, odgrywa znaczącą rolę we wzmacnianiu zapalenia nerwów po TBI, pośrednicząc w ekspresji kilku cytokin zapalnych i przyczyniając się do apoptozy neuronów i upośledzenia funkcji poznawczych.

Wkład neuroinflammation w zaburzenia snu, zmęczenie i upośledzenie funkcji poznawczych jest coraz bardziej rozpoznawany. Te zapalne cytokiny mogą wpływać na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i zakłócać architekturę snu, prowadząc do zaburzeń snu i zmęczenia. Ponadto wiadomo, że indukują zmiany synaptyczne i apoptozę neuronów, przyczyniając się do upośledzenia funkcji poznawczych.

Przewlekłe zapalenie o niskim stopniu złośliwości często pojawia się po TBI, przyczyniając się do uporczywego i potencjalnie podstępnego procesu prowadzącego do długotrwałego upośledzenia i pogorszenia jakości życia.

Poza zapaleniem nerwów, w patogenezie TBI istotną rolę odgrywa wewnątrzczaszkowa insulinooporność, kolejna wtórna konsekwencja TBI. U pacjentów z TBI zaobserwowano oporność na insulinę i wiąże się to z gorszymi wynikami. W modelach mysich wykazano, że indukowany TBI wykazuje zmniejszony wychwyt glukozy w mózgach myszy na skanach pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), co jest zgodne z opornością na insulinę obserwowaną u pacjentów z TBI. Insulinooporność może nasilać zapalenie nerwów, zakłócać plastyczność synaptyczną i przyczyniać się do deficytów poznawczych, dodatkowo potęgując wpływ urazu.

Nieleczone objawy te mogą znacznie upośledzać jakość życia, ograniczając samodzielne życie i zmniejszając zdolność do wykonywania codziennych czynności. Mogą również predysponować jednostki do zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak depresja i lęk, oraz prowadzić do większego ryzyka chorób przewlekłych i przedwczesnej śmierci.

Obecnie nie ma możliwości terapeutycznej zatrzymania lub całkowitego odwrócenia następstw urazowych uszkodzeń mózgu lub towarzyszącego im pogorszenia stanu neurofizjologicznego. Inne stany, w których dostępne i skuteczne strategie leczenia są podobnie ograniczone lub niedostępne, w tym choroba Alzheimera, mają wspólne cechy pogarszania się związane z zapaleniem nerwów, a nawet zmniejszonym działaniem insuliny. Obiecującym obszarem badań wśród urazowych uszkodzeń mózgu i leczenia choroby Alzheimera jest badanie zastosowania syntezatorów insuliny; ta grupa badawcza zainicjowała również projekt obejmujący NE3107 wśród pacjentów z chorobą Alzheimera (IND 159271). Oprócz IND 159271 rozpoczęto i/lub zakończono kilka badań fazy 3 nad związkami, takimi jak semaglutyd, hormon stymulujący sygnalizację insulinową, metformina, syntetyzator insuliny i NE3107, środek przeciwzapalny uwrażliwiający na insulinę.

W tym badaniu badanym lekiem jest NE3107 (17a-etynylo0androst-5-ene-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 to mała, przepuszczalna dla krwi i mózgu cząsteczka o właściwościach przeciwzapalnych i uwrażliwiających na insulinę. Mechanizm działania NE3107 polega na selektywnym hamowaniu mediatorów stanu zapalnego.