NE3107 zvyšující citlivost na inzulín při zlepšování spánku a únavy u subjektů s traumatickým poraněním mozku

Rostoucí množství literatury uznává neurozánět jako klíčový přispěvatel k patogenezi TBI. Nárůst zánětlivých cytokinů a chemokinů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), interleukinu-1 (IL-1), interleukinu-6 (IL-6) a nukleárního faktoru kappa-light-chain-enhancer aktivovaného B buňky (NF-kB) často následují po TBI, což vede ke složité kaskádě sekundárních událostí, které nakonec vedou k poškození neuronů a dlouhodobým následkům.

Bylo prokázáno, že pacienti s mírným TBI mají vyšší hladiny zánětlivých cytokinů v plazmě než pacienti bez TBI jak 24 hodin, tak 6 měsíců po počátečním poranění. Aktivace těchto zánětlivých mediátorů byla prokázána jak v mozkomíšním moku (CSF), tak v séru TBI. pacientů. Zvýšené hladiny TNF-a v CSF a séru byly spojeny se závažností poranění a nepříznivými výsledky u TBI.

IL-1, IL-6 a TNF-a indukují dráhu kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK) a podporují neurozánět. Kromě toho NF-kB, klíčový transkripční faktor v zánětlivé odpovědi, hraje významnou roli v zesílení neurozánětu po TBI, zprostředkovává expresi několika zánětlivých cytokinů a přispívá k neuronální apoptóze a kognitivnímu poškození.

Příspěvek neurozánětu k poruchám spánku, únavě a kognitivním poruchám je stále více uznáván. Tyto zánětlivé cytokiny mohou ovlivnit osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a narušit architekturu spánku, což vede k poruchám spánku a únavě. Dále je známo, že indukují synaptické změny a neuronální apoptózu, což přispívá ke kognitivnímu poškození.

Po TBI často následuje chronický zánět nízkého stupně, který přispívá k přetrvávajícímu a potenciálně zákeřnému procesu vedoucímu k dlouhodobému poškození a snížené kvalitě života.

Kromě neurozánětu hraje v patogenezi TBI významnou roli intrakraniální inzulinová rezistence, další sekundární důsledek TBI. Inzulinová rezistence byla pozorována u pacientů s TBI a je spojena s horšími výsledky. Na myších modelech se ukázalo, že indukovaný TBI prokazuje snížené vychytávání glukózy v myších mozcích na skenech pozitronovou emisní tomografií (PET), což je v souladu s inzulínovou rezistencí, která byla pozorována u pacientů s TBI. Inzulínová rezistence může zhoršit neurozánět, narušit synaptickou plasticitu a přispět ke kognitivním deficitům, což dále zhorší dopad zranění.

Pokud se tyto příznaky neléčí, mohou výrazně zhoršit kvalitu života, omezit samostatný život a snížit schopnost vykonávat každodenní činnosti. Mohou také jednotlivce predisponovat k poruchám duševního zdraví, jako je deprese a úzkost, a vést k vyššímu riziku chronických onemocnění a předčasné smrti.

V současné době neexistuje žádná terapeutická možnost, jak zastavit nebo úplně zvrátit následky traumatického poranění mozku nebo doprovodného neurofyziologického zhoršení. Jiné stavy s podobně omezenými až žádnými dostupnými a účinnými léčebnými strategiemi, včetně Alzheimerovy choroby, sdílejí překrývající se zhoršující se kvalitu související s neurozánětem a dokonce sníženou funkcí inzulínu. Slibnou oblastí výzkumu mezi traumatickým poraněním mozku a léčbou Alzheimerovy choroby je zkoumání použití syntetizátorů inzulínu; tato studijní skupina také zahájila projekt zahrnující NE3107 mezi pacienty s Alzheimerovou chorobou (IND 159271). Kromě IND 159271 bylo dříve zahájeno a/nebo dokončeno několik studií fáze 3 se sloučeninami, jako je Semaglutid, hormon, který stimuluje inzulínovou signalizaci, Metformin, syntetizátor inzulínu, a NE3107, protizánětlivé činidlo zvyšující citlivost na inzulín.

V této studii je zkoumaným lékem NE3107 (17a-ethynyl-0androst-5-en-3b, 7b, 17b-triol). NE3107 je malá molekula propustná pro krev-mozek s protizánětlivými a inzulín-senzibilizujícími vlastnostmi. Mechanismus účinku pro NE3107 zahrnuje selektivní inhibici zánětlivých mediátorů.