Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de deux à quatre mois de traitement avec les régimes combinés de DBOS et de PBOS chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire

Critère d'intégration:

Pour l'étape 1 :

• Capable de fournir un consentement écrit et éclairé avant le début de toute procédure ou traitement lié à l'essai, et capable, de l'avis de l'investigateur, de se conformer à toutes les exigences de l'essai.
• Participants masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans (inclus) lors de la visite de dépistage.
• Poids corporel ≥ 35,0 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) ≥ 16,0 lors de la visite de dépistage.

• Nouvellement diagnostiqué au cours des 3 semaines précédant le consentement éclairé, non traité (≤ 4 jours de traitement), TB pulmonaire sensible aux médicaments, telle que définie par l'ensemble des éléments suivants :

  1. Confirmation de l'infection par Mtb : positivité de Mtb sur un test moléculaire (par exemple, Xpert Ultra, Hain Line Probe Assay [LPA]) effectué sur un échantillon d'expectoration pour un essai de dépistage.
  2. Preuve d'une maladie non paucibacillaire : positivité des frottis d'expectoration ≥ 1+ pour les bacilles acido-résistants en utilisant la microscopie à fluorescence, telle que définie par l'échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires (UICTMR)/Organisation mondiale de la santé (OMS), OU un test Xpert Ultra semi -résultat quantitatif de "moyen" ou "élevé" sur l'échantillon d'expectoration pour le dépistage d'essai.
  3. Tuberculose sensible aux médicaments : résistance à l'isoniazide et à la rifampicine non détectée, déterminée par un test moléculaire (par exemple, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensively Drug Resistant [XDR]) effectué sur un échantillon d'expectoration pour un essai de dépistage.
  4. Signes cliniques et/ou symptômes compatibles avec une tuberculose active de l'avis de l'investigateur.
  5. Radiographie thoracique compatible avec une tuberculose active de l'avis de l'investigateur. Notez que l'enquêteur est autorisé, mais pas obligé, à intégrer l'interprétation d'un radiologue dans son évaluation de la radiographie pulmonaire d'un participant.
• Capable de produire spontanément des expectorations.
• Les participantes en âge de procréer (FOCBP) doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception approuvées avec leurs partenaires sexuels masculins ou s'abstenir de rapports hétérosexuels tout au long de leur participation à l'essai.
• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception approuvée avec leurs partenaires sexuelles féminines en âge de procréer ou s'abstenir de rapports hétérosexuels tout au long de leur participation à l'essai.

Pour l'étape 2 :

• Nouvellement diagnostiqué au cours des 3 dernières semaines de consentement éclairé, non traité (≤ 4 jours de traitement), TB pulmonaire sensible aux médicaments ou résistante à la rifampicine/multimédicaments, telle que définie par l'ensemble des éléments suivants :

1. Confirmation de l'infection à Mtb : positivité à Mtb sur un test moléculaire (par exemple, Xpert Ultra, Hain LPA) effectué sur un échantillon d'expectoration de dépistage.
2. Preuve d'une maladie non paucibacillaire : ≥1+ frottis d'expectoration positifs pour les bacilles acido-résistants en utilisant la microscopie à fluorescence, telle que définie sur l'échelle UICTMR/OMS, OU résultat semi-quantitatif Xpert Ultra de « moyen » ou « élevé » sur l'échantillon d'expectoration pour le dépistage d'essai.
3. Modèle de résistance :

je. Pour le bras DS TB, résistance à l'isoniazide et à la rifampicine non détectée sur un test moléculaire (par exemple, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) effectué sur un échantillon d'expectoration de dépistage, OU

ii. Pour le bras TB RR/MDR, soit la résistance à la rifampicine (RR TB) OU la résistance à la rifampicine et à l'isoniazide (MDR TB) détectée sur un test moléculaire (par exemple, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) effectué sur un échantillon d'expectoration de dépistage.

• Les participants atteints de tuberculose RR ou MR doivent également avoir une résistance aux fluoroquinolones non détectée, déterminée par un test moléculaire (par exemple, Hain LPA deuxième ligne, Xpert MTB/XDR) effectué sur l'échantillon d'expectoration pour le dépistage d'essai.

d) Signes cliniques et/ou symptômes compatibles avec une tuberculose active de l'avis de l'investigateur.

e) Radiographie thoracique compatible avec une tuberculose active de l'avis de l'investigateur.

Les autres critères d'inclusion restent les mêmes pour l'étape 2.

Critère d'exclusion:

• TB extra-thoracique suspectée ou documentée. La tuberculose ganglionnaire confirmée ou suspectée n'est pas considérée comme exclusive. La présence d'un épanchement pleural considéré comme non cliniquement significatif avec une TB pulmonaire n'est pas exclusive.
• Résistance connue ou suspectée à la rifamycine, à l'isoniazide, à l'éthambutol, au pyrazinamide, au délamanide, au prétomanide, à la bédaquiline, au linézolide, au tédizolide ou au sutézolide, soit confirmée par le laboratoire, soit basée sur les antécédents épidémiologiques, comme un cas source connu avec ledit résistance.
• A reçu un traitement antérieur pour la maladie Mtb active (> 4 jours) au cours de la dernière année de consentement éclairé.
• A reçu un traitement avec une fluoroquinolone active contre Mtb (c'est-à-dire la lévofloxacine, la moxifloxacine, la ciprofloxacine) ou un aminoglycoside pendant plus de 14 jours au cours des 3 mois précédant le consentement éclairé, même si le médicament a été administré pour une indication différente du traitement antituberculeux.
• Toute exposition antérieure connue au delamanide, au prétomanide, à la bédaquiline, à l'OPC-167832 ou à toute oxazolidinone (linézolide, tédizolide, delpazolide ou sutézolide).
• Preuve d'une maladie métabolique, gastro-intestinale, neurologique (y compris la neuropathie périphérique), psychiatrique, endocrinienne (y compris le diabète non contrôlé), hématologique, ophtalmologique (en particulier la névrite optique) ou hépatique active, cliniquement significative/non contrôlée ; malignité active; ou toute autre comorbidité médicale considérée comme suffisamment importante par l'investigateur pour que le participant ne participe pas à l'essai.
• Antécédents importants ou troubles cardiovasculaires pertinents sur le plan clinique, tels qu'insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, hypertension non contrôlée, arythmie, tachyarythmie, syndrome de l'intervalle QT prolongé ou présence de symptômes fortement évocateurs d'un tel problème, tels qu'une pression thoracique à l'effort /douleur ou syncope inexpliquée.
• Antécédents significatifs ou preuves actuelles d'une maladie pulmonaire active cliniquement significative / mal contrôlée, telle que l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la silicose ou la fibrose pulmonaire (autre que la tuberculose), considérée comme grave par l'investigateur. En particulier, toute affection pulmonaire sous-jacente susceptible d'interférer de manière significative avec l'évaluation des images radiographiques, l'interprétation des résultats des expectorations ou de compromettre autrement la participation du participant à l'essai est exclusive sur la base du jugement de l'investigateur. Les séquelles pulmonaires post-coronavirus 2019 (COVID-19) cliniquement significatives doivent être considérées comme exclusives.

• Si infecté par le VIH, ayant l'un des éléments suivants présents :

  1. Pas sous traitement antirétroviral au moment du dépistage ou sous traitement antirétroviral pendant <3 mois avant le dépistage, OU
  2. Cluster de différenciation (CD) 4+ Nombre de cellules T <200 cellules/microlitre (μL) pendant la période de dépistage, OU
  3. Charge virale VIH > 200 copies/millilitre (mL) pendant la période de dépistage, OU
  4. Preuve d'une malignité opportuniste actuellement active ou d'une infection liée au VIH autre que la tuberculose qui nécessite un traitement avec un médicament concomitant interdit (la candidose buccale n'est pas exclusive).
• Si femme, actuellement enceinte ou allaitante, OU ayant un test de grossesse sérique ou urinaire positif pendant la période de dépistage, OU prévoyant de tomber enceinte dans les 12 mois suivant la période de dépistage.
• Abus actuel important de drogues et/ou d'alcool susceptible d'entraîner une mauvaise adhésion aux exigences de l'essai ou qui poserait un risque pour le bien-être du participant pendant l'essai.
• Score à l'échelle de l'état de performance de Karnofsky à la sélection < 60.
• Avoir une maladie ou un état où l'utilisation de delamanide, de prétomanide, de bédaquiline, d'OPC-167832, de sutézolide, de rifampicine, d'isoniazide, de pyrazinamide ou d'éthambutol est contre-indiquée.
• Résultat positif de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur un échantillon nasopharyngé prélevé lors du dépistage. Les antécédents d'infection au COVID-19/SARS-CoV-2 ne sont pas exclusifs si la PCR SARS-CoV-2 réalisée sur un échantillon de dépistage est négative.

• L'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

  1. Clairance estimée de la créatinine < 60 mL/minute
  2. Alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2,5 × limite supérieure de la normale de la plage de référence du laboratoire clinique
  3. Bilirubine totale> 2x limite supérieure de la normale de la plage de référence du laboratoire clinique, lors du dépistage
  4. Hémoglobine <8,0 grammes par décilitre (g/dL)
  5. Numération plaquettaire <100 x 10^9/litre (L)
  6. Nombre de globules blancs < 2,0 x 10^9/L
  7. Dépistage de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥10,0 %
  8. Antigène de surface de l'hépatite B positif
  9. Anticorps anti-hépatite C positif.
• Trouble modéré à sévère lié à l'utilisation de substances selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5) (les substances préoccupantes peuvent inclure la cocaïne, les amphétamines, les opiacés, les barbituriques, les benzodiazépines ou l'alcool).
• Une anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage, confirmée par un service central de lecture d'ECG. Des exemples de tels cas incluent, mais sans s'y limiter, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, un bloc de branche droit complet, un bloc de branche gauche, une durée QRS ≥ 120 millisecondes (msec), un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec chez les hommes ou > 470 msec chez les femmes, fibrillation ou flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire et tachycardie ventriculaire ou complexes ventriculaires prématurés multifocaux multiples. Les signes ECG suivants ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs : tachycardie sinusale, léger bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (intervalle P-R < 0,23 s), déviation de l'axe droit ou gauche, bloc de branche droit incomplet et bloc fasciculaire antérieur gauche isolé (hémibloc antérieur gauche) chez de jeunes participants par ailleurs en bonne santé.
• Les participants recevant l'un des médicaments interdits dans les périodes spécifiées ou qui seraient susceptibles de nécessiter un traitement concomitant interdit pendant l'essai.
• Antécédents d'avoir pris un autre médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'essai ou de participer à une autre étude clinique pendant la durée de cet essai.