Avaliação da eficácia e segurança de dois a quatro meses de tratamento com os regimes combinados de DBOS e PBOS em adultos com tuberculose pulmonar

Critério de inclusão:

Para a Etapa 1:

• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer procedimentos ou tratamentos relacionados ao estudo e capaz, na opinião do investigador, de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Participantes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 65 anos (inclusive) na visita de triagem.
• Peso corporal ≥35,0 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) ≥16,0 na consulta de triagem.

• Recém-diagnosticado nas últimas 3 semanas antes do consentimento informado, não tratado (≤4 dias de tratamento), TB pulmonar suscetível a medicamentos, conforme definido por todos os seguintes:

  1. Confirmação de infecção por Mtb: positividade de Mtb em um teste molecular (por exemplo, Xpert Ultra, ensaio de sonda Hain Line [LPA]) realizado em uma amostra de escarro para triagem experimental.
  2. Evidência de doença não paucibacilar: ≥1+ bacilo de escarro positivo para bacilos ácido-resistentes usando microscopia fluorescente, conforme definido pela escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares (IUATLD)/Organização Mundial da Saúde (OMS), OU um Xpert Ultra semi -resultado quantitativo de 'médio' ou 'alto' na amostra de escarro para triagem experimental.
  3. TB suscetível a medicamentos: resistência à isoniazida e rifampicina não detectada, conforme determinado por um teste molecular (por exemplo, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensamente resistente a medicamentos [XDR]) realizado em uma amostra de escarro para triagem experimental.
  4. Sinais e/ou sintomas clínicos consistentes com TB ativa na opinião do investigador.
  5. Radiografia de tórax compatível com TB ativa na opinião do investigador. Observe que o investigador tem permissão, mas não é obrigado, a incorporar a interpretação de um radiologista em sua avaliação da radiografia de tórax de um participante.
• Capaz de produzir escarro espontaneamente.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (FOCBP) devem concordar em usar 2 métodos aprovados de contracepção com seus parceiros sexuais do sexo masculino ou abster-se de relações heterossexuais durante sua participação no estudo.
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo aprovado com suas parceiras sexuais com potencial para engravidar ou abster-se de relações heterossexuais durante sua participação no estudo.

Para a Etapa 2:

• Diagnosticado recentemente nas últimas 3 semanas após o consentimento informado, não tratado (≤4 dias de tratamento), TB pulmonar suscetível a medicamentos ou resistente a rifampicina/multirresistente, conforme definido por todos os seguintes:

1. Confirmação de infecção por Mtb: positividade para Mtb em um teste molecular (por exemplo, Xpert Ultra, Hain LPA) realizado em uma amostra de escarro de triagem.
2. Evidência de doença não paucibacilar: ≥1+ positividade do esfregaço de escarro para bacilos ácido-resistentes usando microscopia fluorescente, conforme definido na escala IUATLD/OMS, OU Xpert Ultra resultado semiquantitativo de 'médio' ou 'alto' na amostra de escarro para triagem de julgamento.
3. Padrão de resistência:

eu. Para o braço DS TB, resistência à isoniazida e rifampicina não detectada em um teste molecular (por exemplo, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) realizado em uma amostra de escarro de triagem, OU

ii. Para o braço TB RR/MDR, resistência à rifampicina (TB RR) OU resistência à rifampicina e isoniazida (TB MDR) detectada em um teste molecular (por exemplo, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) realizado em uma amostra de escarro de triagem.

• Os participantes com TB RR ou MDR também devem ter resistência à fluoroquinolona não detectada, conforme determinado por um teste molecular (por exemplo, Hain LPA segunda linha, Xpert MTB/XDR) realizado na amostra de escarro para triagem experimental.

d) Sinais e/ou sintomas clínicos consistentes com TB ativa na opinião do Investigador.

e) Radiografia de tórax consistente com TB ativa na opinião do Investigador.

Os demais critérios de inclusão permanecem os mesmos para a Fase 2.

Critério de exclusão:

• TB extratorácica suspeita ou documentada. TB linfonodal confirmada ou suspeita não é considerada excludente. A presença de derrame pleural considerado não significativo clinicamente associado à TB pulmonar não é excludente.
• Conhecido ou suspeito de ter resistência a rifamicina, isoniazida, etambutol, pirazinamida, delamanida, pretomanida, bedaquilina, linezolida, tedizolida ou sutezolida, confirmado pelo laboratório ou com base na história epidemiológica, como um caso de origem conhecido com o referido resistência.
• Recebeu qualquer tratamento anterior para doença Mtb ativa (> 4 dias) no último 1 ano de consentimento informado.
• Recebeu qualquer tratamento com uma fluoroquinolona ativa contra Mtb (ou seja, levofloxacino, moxifloxacino, ciprofloxacino) ou um aminoglicosídeo por mais de 14 dias nos 3 meses anteriores ao consentimento informado, mesmo que o medicamento tenha sido administrado para uma indicação diferente do tratamento para TB.
• Qualquer exposição prévia conhecida a delamanida, pretomanida, bedaquilina, OPC-167832 ou qualquer oxazolidinona (linezolida, tedizolida, delpazolida ou sutezolida).
• Evidência de doença metabólica, gastrointestinal, neurológica (incluindo neuropatia periférica), psiquiátrica, endócrina (incluindo diabetes não controlada), hematológica, oftalmológica (particularmente neurite óptica) ou hepática; malignidade ativa; ou outra comorbidade médica considerada significativa o suficiente pelo investigador para que o participante não deva entrar no estudo.
• Histórico significativo ou distúrbio cardiovascular atual clinicamente relevante, como insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, hipertensão não controlada, arritmia, taquiarritmia, síndrome do QT prolongado ou presença de sintoma(s) fortemente sugestivo(s) de tal problema, como pressão torácica de esforço /dor ou síncope inexplicável.
• Histórico significativo ou evidência atual de uma doença pulmonar ativa clinicamente significativa/mal controlada, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), silicose ou fibrose pulmonar (exceto tuberculose), considerada grave pelo investigador. Em particular, qualquer condição pulmonar subjacente que possa interferir significativamente na avaliação das imagens de raios-X, na interpretação dos resultados do escarro ou de outra forma comprometer a participação do participante no estudo é excludente com base no julgamento do investigador. As sequelas pulmonares clinicamente significativas pós-doença de Coronavírus-2019 (COVID-19) devem ser consideradas excludentes.

• Se infectado pelo HIV, tendo qualquer um dos seguintes presentes:

  1. Não está em tratamento antirretroviral no momento da triagem ou está fazendo tratamento antirretroviral por <3 meses antes da triagem, OU
  2. Cluster de diferenciação (CD)4+ Contagem de células T <200 células/microlitro (μL) durante o período de triagem, OU
  3. Carga viral do HIV >200 cópias/mililitro (mL) durante o período de triagem, OU
  4. Evidência de uma malignidade oportunista atualmente ativa ou infecção relacionada ao HIV, exceto TB, que requer tratamento com medicação concomitante proibida (a candidíase oral não é excludente).
• Se for do sexo feminino, estiver grávida ou amamentando, OU tiver um teste de gravidez de soro ou urina positivo durante o período de triagem, OU planejando engravidar dentro do período de 12 meses após o período de triagem.
• Abuso atual significativo de drogas e/ou álcool que provavelmente resultará em baixa adesão aos requisitos do estudo ou que representaria um risco para o bem-estar do participante durante o estudo.
• Pontuação da escala de status de desempenho de Karnofsky na triagem <60.
• Ter uma doença ou condição em que o uso de delamanida, pretomanida, bedaquilina, OPC-167832, sutezolida, rifampicina, isoniazida, pirazinamida ou etambutol é contraindicado.
• Resultado positivo da reação em cadeia da polimerase (PCR) do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) na amostra nasofaríngea coletada durante a triagem. A história prévia de infecção por COVID-19/SARS-CoV-2 não é excludente se a PCR de SARS-CoV-2 realizada na amostra de triagem for negativa.

• Qualquer um dos seguintes resultados laboratoriais durante a triagem:

  1. Depuração estimada de creatinina <60 mL/minuto
  2. Alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) >2,5 × limite superior do normal do intervalo de referência do laboratório clínico
  3. Bilirrubina total >2x limite superior do normal do intervalo de referência do laboratório clínico, na triagem
  4. Hemoglobina <8,0 gramas por decilitro (g/dL)
  5. Contagem de plaquetas <100 x 10^9/litro (L)
  6. Contagem de glóbulos brancos <2,0 x 10^9/L
  7. Triagem de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥10,0%
  8. Antígeno de superfície positivo para hepatite B
  9. Anticorpo positivo para hepatite C.
• Transtorno moderado a grave por uso de substâncias de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5) (as substâncias preocupantes podem incluir cocaína, anfetaminas, opiáceos, barbitúricos, benzodiazepínicos ou álcool).
• Uma anormalidade clinicamente significativa do eletrocardiograma (ECG) na triagem, conforme confirmado por um serviço central de leitura de ECG. Exemplos de tais incluem, mas não estão limitados a, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, bloqueio completo do ramo direito, bloqueio do ramo esquerdo, duração do QRS ≥120 milissegundos (ms), intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres, fibrilação ou flutter atrial, taquicardia supraventricular e taquicardia ventricular ou múltiplos complexos multifocais prematuros ventriculares. Os seguintes achados de ECG não são considerados clinicamente significativos: taquicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de primeiro grau leve (intervalo P-R <0,23 seg), desvio do eixo direito ou esquerdo, bloqueio incompleto do ramo direito e bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em participantes jovens de outra forma saudáveis.
• Participantes que receberam qualquer um dos medicamentos proibidos dentro dos períodos especificados ou que provavelmente precisariam de terapia concomitante proibida durante o estudo.
• História de ter tomado outro medicamento experimental nos 30 dias anteriores à entrada no estudo ou participação em outro estudo clínico durante a duração deste estudo.