Effekt- og sikkerhetsevaluering av to til fire måneders behandling med kombinasjonsregimer av DBOS og PBOS hos voksne med lungetuberkulose

Inklusjonskriterier:

For trinn 1:

• Kunne gi skriftlig, informert samtykke før oppstart av prøverelaterte prosedyrer eller behandlinger, og er i stand til, etter etterforskerens oppfatning, å overholde alle kravene til prøven.
• Mannlige eller kvinnelige deltakere mellom 18 og 65 år (inklusive) ved screeningbesøket.
• Kroppsvekt ≥35,0 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) ≥16,0 ved screeningbesøket.

• Nylig diagnostisert i løpet av de siste 3 ukene før informert samtykke, ubehandlet (≤4 dager med behandling), medikamentfølsom lunge-TB, som definert av alle følgende:

  1. Bekreftelse av Mtb-infeksjon: Mtb-positivitet på en molekylær test (f.eks. Xpert Ultra, Hain Line-probeanalyse [LPA]) utført på en sputumprøve for prøvescreening.
  2. Bevis på ikke-paucibacillær sykdom: ≥1+ sputumutstrykpositivitet for syrefaste basiller ved bruk av fluorescerende mikroskopi, som definert av International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)/World Health Organization (WHO) skala, ELLER en Xpert Ultra semi -kvantitativt resultat av "middels" eller "høy" på sputumprøven for prøvescreening.
  3. Medikamentfølsom TB: Isoniazid- og rifampicinresistens ikke påvist, bestemt ved en molekylær test (f.eks. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensively Drug Resistant [XDR]) utført på en sputumprøve for prøvescreening.
  4. Kliniske tegn og/eller symptomer forenlig med aktiv tuberkulose etter etterforskerens oppfatning.
  5. Røntgenbilde av brystet samsvarer med aktiv TB etter etterforskerens oppfatning. Merk at etterforskeren har tillatelse til, men ikke pålagt, å inkludere en radiologs tolkning i vurderingen av en deltakers røntgenbilde av thorax.
• Kan spontant produsere sputum.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder (FOCBP) må godta å bruke 2 godkjente prevensjonsmetoder med sine mannlige seksuelle partnere eller avstå fra heteroseksuelt samleie under hele deres deltakelse i forsøket.
• Mannlige deltakere må godta å bruke en godkjent prevensjonsmetode med sine kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder eller avstå fra heteroseksuelle samleie gjennom hele deres deltakelse i rettssaken.

For trinn 2:

• Nydiagnostisert i løpet av de siste 3 ukene med informert samtykke, ubehandlet (≤4 dager med behandling), medikamentfølsom eller rifampicin-/multilegemiddelresistent lunge-TB, som definert av alle følgende:

1. Bekreftelse av Mtb-infeksjon: Mtb-positivitet på en molekylær test (f.eks. Xpert Ultra, Hain LPA) utført på en screening-sputumprøve.
2. Bevis på ikke-paucibacillær sykdom: ≥1+ sputumutstrykpositivitet for syrefaste basiller ved bruk av fluorescerende mikroskopi, som definert på IUATLD/WHO-skalaen, ELLER Xpert Ultra semikvantitativt resultat av 'medium' eller 'høy' på sputumprøven for prøvescreening.
3. Motstandsmønster:

Jeg. For DS TB-arm, isoniazid- og rifampicin-resistens ikke oppdaget på en molekylær test (f.eks. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) utført på en screening-sputumprøve, ELLER

ii. For RR/MDR TB-arm, enten rifampicinresistens (RR TB) ELLER rifampicin- og isoniazidresistens (MDR TB) detektert på en molekylær test (f.eks. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) utført på en screening-sputumprøve.

• Deltakere med RR- eller MDR-TB må også ha fluorokinolonresistens som ikke er påvist, bestemt ved en molekylær test (f.eks. Hain LPA andre linje, Xpert MTB/XDR) utført på sputumprøven for prøvescreening.

d) Kliniske tegn og/eller symptomer forenlig med aktiv TB etter etterforskerens oppfatning.

e) Røntgenbilde av thorax i samsvar med aktiv TB etter etterforskerens oppfatning.

De andre inklusjonskriteriene forblir de samme for trinn 2.

Ekskluderingskriterier:

• Mistenkt eller dokumentert ekstrathorax tuberkulose. Bekreftet eller mistenkt lymfeknute-TB regnes ikke som ekskluderende. Tilstedeværelsen av en pleural effusjon som ikke anses som klinisk signifikant sammen med lunge-TB er ikke ekskluderende.
• Kjent, eller mistenkt for å ha, resistens mot rifamycin, isoniazid, etambutol, pyrazinamid, delamanid, pretomanid, bedaquilin, linezolid, tedizolid eller sutezolid enten bekreftet av laboratoriet eller basert på epidemiologisk historie, for eksempel et kjent kildetilfelle med nevnte motstand.
• Fikk tidligere behandling for aktiv Mtb-sykdom (>4 dager) i løpet av det siste 1 året etter informert samtykke.
• Fikk enhver behandling med et fluorokinolon aktivt mot Mtb (dvs. levofloxacin, moksifloksacin, ciprofloksacin) eller et aminoglykosid i mer enn 14 dager innen 3 måneder før informert samtykke selv om medisinen ble gitt for en annen indikasjon enn TB-behandling.
• Enhver kjent tidligere eksponering for delamanid, pretomanid, bedaquilin, OPC-167832 eller hvilken som helst oxazolidinon (linezolid, tedizolid, delpazolid eller sutezolid).
• Bevis på en aktiv klinisk signifikant/ukontrollert metabolsk, gastrointestinal, nevrologisk (inkludert perifer nevropati), psykiatrisk, endokrin (inkludert ukontrollert diabetes), hematologisk, oftalmologisk (spesielt optikusnevritt) eller leversykdom; aktiv malignitet; eller annen medisinsk komorbiditet som etterforskeren anser som betydelig nok til at deltakeren ikke bør delta i forsøket.
• Signifikant anamnese med eller nåværende klinisk relevant kardiovaskulær lidelse, slik som hjertesvikt, koronarsykdom, ukontrollert hypertensjon, arytmi, takyarytmi, forlenget QT-syndrom eller tilstedeværelse av symptom(er) som tyder sterkt på et slikt problem, for eksempel anstrengende brysttrykk /smerte eller uforklarlig synkope.
• Signifikant historie med eller nåværende bevis på en aktiv klinisk signifikant/dårlig kontrollert lungesykdom, slik som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), silikose eller lungefibrose (annet enn TB), vurdert som alvorlig av etterforskeren. Spesielt er enhver underliggende lungetilstand som i betydelig grad kan forstyrre vurderingen av røntgenbilder, tolkning av sputumfunn eller på annen måte kompromittere deltakerens deltakelse i rettssaken, basert på etterforskerens vurdering. Klinisk signifikante lungefølger etter Coronavirus sykdom-2019 (COVID-19) bør betraktes som ekskluderende.

• Hvis HIV-infisert, har noen av følgende tilstede:

  1. Ikke på antiretroviral behandling på tidspunktet for screening eller tar antiretroviral behandling i <3 måneder før screening, ELLER
  2. Cluster of differentiation (CD)4+ T-celletall <200 celler/mikroliter (μL) i løpet av screeningsperioden, ELLER
  3. HIV-virusmengde >200 kopier/milliliter (ml) i løpet av screeningsperioden, ELLER
  4. Bevis på en for øyeblikket aktiv opportunistisk malignitet eller infeksjon relatert til annen HIV enn TB som krever behandling med forbudt samtidig medisinering (oral candidiasis er ikke utelukkende).
• Hvis kvinne, for øyeblikket er gravid eller ammer, ELLER har en positiv serum- eller uringraviditetstest i løpet av screeningsperioden, ELLER planlegger å bli gravid innen 12-månedersperioden etter screeningsperioden.
• Nåværende betydelig narkotika- og/eller alkoholmisbruk som sannsynligvis vil resultere i dårlig overholdelse av prøvekravene eller som vil utgjøre en risiko for deltakerens velvære under prøven.
• Karnofsky Performance Status skala ved screening på <60.
• Å ha en sykdom eller tilstand hvor bruk av delamanid, pretomanid, bedaquilin, OPC-167832, sutezolid, rifampicin, isoniazid, pyrazinamid eller etambutol er kontraindisert.
• Positivt alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Polymerasekjedereaksjon (PCR) resultat på nasofaryngeal prøve tatt under screening. Tidligere historie med COVID-19/SARS-CoV-2-infeksjon er ikke utelukkende hvis SARS-CoV-2 PCR utført på screeningprøven er negativ.

• Noen av følgende laboratorieresultater under screening:

  1. Estimert kreatininclearance <60 ml/minutt
  2. Alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) >2,5 × øvre normalgrense for det kliniske laboratoriereferanseområdet
  3. Total bilirubin >2x øvre normalgrense for det kliniske laboratoriereferanseområdet, ved screening
  4. Hemoglobin <8,0 gram per desiliter (g/dL)
  5. Blodplateantall <100 x 10^9/liter (L)
  6. Antall hvite blodlegemer <2,0 x 10^9/L
  7. Screening av glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≥10,0 %
  8. Positivt hepatitt B overflateantigen
  9. Positivt hepatitt C-antistoff.
• Moderat til alvorlig rusforstyrrelse i henhold til kriteriene i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) (stoffer som gir anledning til bekymring kan inkludere kokain, amfetamin, opiater, barbiturater, benzodiazepiner eller alkohol).
• En klinisk signifikant avvik i elektrokardiogram (EKG) ved screening bekreftet av en sentral EKG-avlesningstjeneste. Eksempler på slike inkluderer, men er ikke begrenset til, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk, komplett høyre grenblokk, venstre grenblokk, QRS-varighet ≥120 millisekund (ms), QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) intervall >450 msek hos menn eller >470 msek hos kvinner, atrieflimmer eller flutter, supraventrikulær takykardi og ventrikulær takykardi eller multiple multifokale premature ventrikkelkomplekser. Følgende EKG-funn anses ikke som klinisk signifikante: sinustakykardi, mild førstegrads atrioventrikulær blokkering (P-R-intervall <0,23 sek), høyre eller venstre akseavvik, ufullstendig høyre grenblokk og isolert venstre fremre fascikulær blokk (venstre fremre hemiblokk) hos unge ellers friske deltakere.
• Deltakere som mottar noen av de forbudte medisinene innen de angitte periodene, eller som sannsynligvis vil kreve forbudt samtidig behandling under forsøket.
• Historie om å ha tatt et annet undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før prøvestart eller deltatt i en annen klinisk studie under varigheten av denne prøven.