Evaluatie van werkzaamheid en veiligheid van twee tot vier maanden behandeling met de combinatieregimes van DBOS en PBOS bij volwassenen met longtuberculose

Inclusiecriteria:

Voor fase 1:

• In staat zijn om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van enige studiegerelateerde procedures of behandelingen, en in staat zijn, naar de mening van de onderzoeker, om te voldoen aan alle vereisten van de studie.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers tussen 18 en 65 jaar (inclusief) bij het screeningsbezoek.
• Lichaamsgewicht ≥35,0 kilogram (kg) en body mass index (BMI) ≥16,0 bij het screeningsbezoek.

• Nieuw gediagnosticeerd in de afgelopen 3 weken voorafgaand aan geïnformeerde toestemming, onbehandeld (≤4 dagen behandeling), geneesmiddelgevoelige longtuberculose, zoals gedefinieerd door elk van de volgende:

  1. Bevestiging van Mtb-infectie: Mtb-positiviteit op een moleculaire test (bijv. Xpert Ultra, Hain Line-probe-assay [LPA]) uitgevoerd op een sputummonster voor proefscreening.
  2. Bewijs van niet-paucibacillaire ziekte: ≥1+ sputumuitstrijkje positiviteit voor zuurvaste bacillen met behulp van fluorescentiemicroscopie, zoals gedefinieerd door de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)/World Health Organization (WHO) schaal, OF een Xpert Ultra semi -kwantitatief resultaat van 'gemiddeld' of 'hoog' op het sputummonster voor proefscreening.
  3. Geneesmiddelgevoelige tuberculose: isoniazide- en rifampicineresistentie niet gedetecteerd, zoals bepaald door een moleculaire test (bijv. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensively Drug Resistant [XDR]) uitgevoerd op een sputummonster voor proefscreening.
  4. Klinische tekenen en/of symptomen die volgens de onderzoeker passen bij actieve tuberculose.
  5. Röntgenfoto van de borst consistent met actieve tuberculose naar de mening van de onderzoeker. Let op: het is de onderzoeker toegestaan, maar niet verplicht, om de interpretatie van een radioloog op te nemen in zijn beoordeling van de thoraxfoto van een deelnemer.
• Kan spontaan sputum produceren.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) moeten overeenkomen om 2 goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken met hun mannelijke seksuele partners of zich te onthouden van heteroseksuele omgang tijdens hun deelname aan het onderzoek.
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken met hun vrouwelijke seksuele partners die zwanger kunnen worden, of zich onthouden van heteroseksuele omgang tijdens hun deelname aan het onderzoek.

Voor fase 2:

• Nieuw gediagnosticeerd in de afgelopen 3 weken na geïnformeerde toestemming, onbehandeld (≤4 dagen behandeling), geneesmiddelgevoelige of rifampicine-/multidrugresistente longtuberculose, zoals gedefinieerd door elk van de volgende:

1. Bevestiging van Mtb-infectie: Mtb-positiviteit op een moleculaire test (bijv. Xpert Ultra, Hain LPA) uitgevoerd op een screeningsputummonster.
2. Bewijs van niet-paucibacillaire ziekte: ≥1+ sputumuitstrijkje positiviteit voor zuurvaste bacillen met behulp van fluorescentiemicroscopie, zoals gedefinieerd op de IUATLD/WHO-schaal, OF Xpert Ultra semi-kwantitatief resultaat van 'gemiddeld' of 'hoog' op het sputummonster voor proefscreening.
3. Weerstandspatroon:

i. Voor DS TB-arm, isoniazide- en rifampicineresistentie niet gedetecteerd op een moleculaire test (bijv. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) uitgevoerd op een screeningsputummonster, OF

ii. Voor de RR/MDR TB-arm, ofwel rifampicineresistentie (RR TB) OF rifampicine- en isoniazideresistentie (MDR TB) gedetecteerd op een moleculaire test (bijv. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) uitgevoerd op een screeningsputumspecimen.

• Deelnemers met RR- of MDR-tbc moeten ook fluorochinolonresistentie hebben die niet is gedetecteerd, zoals bepaald door een moleculaire test (bijv. Hain LPA tweede lijn, Xpert MTB/XDR) uitgevoerd op het sputummonster voor proefscreening.

d) Klinische tekenen en/of symptomen die passen bij actieve tuberculose naar de mening van de onderzoeker.

e) Röntgenfoto van de thorax consistent met actieve tuberculose naar de mening van de onderzoeker.

De andere inclusiecriteria blijven hetzelfde voor fase 2.

Uitsluitingscriteria:

• Vermoedelijke of gedocumenteerde extra-thoracale tuberculose. Bevestigde of vermoede lymfekliertuberculose wordt niet als uitsluitend beschouwd. De aanwezigheid van een pleurale effusie die als niet klinisch significant wordt beschouwd samen met longtuberculose is niet exclusief.
• Bekend of verdacht van resistentie tegen een rifamycine, isoniazide, ethambutol, pyrazinamide, delamanid, pretomanid, bedaquiline, linezolid, tedizolid of sutezolid, hetzij bevestigd door het laboratorium, hetzij gebaseerd op epidemiologische geschiedenis, zoals een bekend geval met genoemde weerstand.
• Eerdere behandeling gekregen voor actieve Mtb-ziekte (> 4 dagen) in de afgelopen 1 jaar na geïnformeerde toestemming.
• Gedurende meer dan 14 dagen een behandeling met een fluorchinolon werkzaam tegen Mtb (dwz levofloxacine, moxifloxacine, ciprofloxacine) of een aminoglycoside ontvangen binnen de 3 maanden voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming, zelfs als de medicatie werd gegeven voor een andere indicatie dan de behandeling van tbc.
• Elke bekende eerdere blootstelling aan delamanid, pretomanid, bedaquiline, OPC-167832 of een oxazolidinon (linezolid, tedizolid, delpazolid of sutezolid).
• Bewijs van een actieve klinisch significante/ongecontroleerde metabolische, gastro-intestinale, neurologische (inclusief perifere neuropathie), psychiatrische, endocriene (inclusief ongecontroleerde diabetes), hematologische, oftalmologische (met name optische neuritis) of leverziekte; actieve maligniteit; of andere medische comorbiditeit die door de onderzoeker significant genoeg wordt geacht om de deelnemer niet aan het onderzoek te laten deelnemen.
• Significante geschiedenis van, of huidige klinisch relevante cardiovasculaire aandoening, zoals hartfalen, coronaire hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, aritmie, tachyaritmie, verlengd QT-syndroom, of aanwezigheid van symptomen die sterk wijzen op een dergelijk probleem, zoals druk op de borst bij inspanning /pijn of onverklaarbare syncope.
• Significante geschiedenis van, of actueel bewijs van, een actieve, klinisch significante/slecht gecontroleerde longziekte, zoals astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), silicose of longfibrose (anders dan tuberculose), die door de onderzoeker als ernstig wordt beschouwd. Met name elke onderliggende longaandoening die de beoordeling van röntgenfoto's, interpretatie van sputumbevindingen aanzienlijk zou kunnen verstoren of anderszins de deelname van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen, is uitgesloten op basis van het oordeel van de onderzoeker. Klinisch significante post-coronavirusziekte-2019 (COVID-19) pulmonaire gevolgen moeten als uitsluitend worden beschouwd.

• Als u met HIV bent geïnfecteerd, met een van de volgende kenmerken:

  1. Geen antiretrovirale behandeling ondergaan op het moment van screening of antiretrovirale behandeling ondergaan gedurende <3 maanden voorafgaand aan de screening, OF
  2. Cluster van differentiatie (CD)4+ T-celtelling <200 cellen/microliter (μL) tijdens de screeningperiode, OF
  3. Hiv-virusbelasting >200 kopieën/milliliter (ml) tijdens de screeningperiode, OF
  4. Bewijs van een momenteel actieve opportunistische maligniteit of infectie gerelateerd aan HIV anders dan tuberculose die behandeling vereist met een verboden gelijktijdig medicijn (orale candidiasis is niet exclusief).
• Als vrouw, momenteel zwanger of borstvoeding geven, OF een positieve serum- of urinezwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode, OF van plan zijn om binnen de 12 maanden na de screeningperiode zwanger te worden.
• Huidig ​​significant drugs- en/of alcoholmisbruik dat waarschijnlijk zal leiden tot een slechte naleving van de vereisten van het onderzoek of dat een risico zou vormen voor het welzijn van de deelnemer tijdens het onderzoek.
• Karnofsky Performance Status-schaalscore bij screening van <60.
• Een ziekte of aandoening hebben waarbij het gebruik van delamanid, pretomanid, bedaquiline, OPC-167832, sutezolid, rifampicine, isoniazide, pyrazinamide of ethambutol gecontra-indiceerd is.
• Positief Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Polymerase kettingreactie (PCR) resultaat op nasofaryngeaal monster genomen tijdens screening. Voorgeschiedenis van COVID-19/SARS-CoV-2-infectie is niet exclusief als SARS-CoV-2 PCR uitgevoerd op screeningsmonster negatief is.

• Een van de volgende laboratoriumresultaten tijdens de screening:

  1. Geschatte creatinineklaring <60 ml/minuut
  2. Alaninetransaminase (ALAT) of aspartaattransaminase (AST) >2,5 × bovengrens van normaal van het referentiebereik van het klinisch laboratorium
  3. Totaal bilirubine >2x bovengrens van normaal van het klinische laboratoriumreferentiebereik, bij screening
  4. Hemoglobine <8,0 gram per deciliter (g/dL)
  5. Aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/liter (L)
  6. Aantal witte bloedcellen <2,0 x 10^9/L
  7. Screening van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≥10,0%
  8. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen
  9. Positief hepatitis C-antilichaam.
• Matige tot ernstige stoornis in middelengebruik volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) (zorgwekkende stoffen kunnen cocaïne, amfetaminen, opiaten, barbituraten, benzodiazepinen of alcohol zijn).
• Een klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG) bij screening zoals bevestigd door een centrale ECG-leesdienst. Voorbeelden hiervan zijn, maar zijn niet beperkt tot, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, volledig rechterbundeltakblok, linkerbundeltakblok, QRS-duur ≥120 milliseconde (msec), QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule (QTcF) interval >450 msec bij mannen of >470 msec bij vrouwen, atriale fibrillatie of flutter, supraventriculaire tachycardie en ventriculaire tachycardie of meerdere multifocale premature ventriculaire complexen. De volgende ECG-bevindingen worden niet als klinisch significant beschouwd: sinustachycardie, licht eerstegraads atrioventriculair blok (P-R-interval <0,23 sec), rechter- of linkerasafwijking, onvolledig rechterbundeltakblok en geïsoleerd linker anterieure fasciculaire blok (linker anterieure hemiblok) bij jonge overigens gezonde deelnemers.
• Deelnemers die een van de verboden medicijnen krijgen binnen de gespecificeerde perioden of die waarschijnlijk een verboden gelijktijdige therapie nodig hebben tijdens het onderzoek.
• Geschiedenis van het hebben van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of deelneemt aan een ander klinisch onderzoek tijdens de duur van dit onderzoek.