Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di un trattamento da due a quattro mesi con i regimi di combinazione di DBOS e PBOS negli adulti con tubercolosi polmonare

Criterio di inclusione:

Per la fase 1:

• In grado di fornire il consenso scritto e informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento relativo allo studio e in grado, secondo l'opinione dello sperimentatore, di soddisfare tutti i requisiti dello studio.
• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) alla visita di screening.
• Peso corporeo ≥35,0 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) ≥16,0 alla visita di screening.

• TB di nuova diagnosi nelle ultime 3 settimane prima del consenso informato, non trattata (≤4 giorni di trattamento), tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci, come definita da tutti i seguenti:

  1. Conferma dell'infezione da Mtb: positività per Mtb su un test molecolare (p. es., Xpert Ultra, Hain Line probe assay [LPA]) condotto su un campione di espettorato per lo screening di prova.
  2. Evidenza di malattia non paucibacillare: ≥1+ positività dello striscio dell'espettorato per bacilli acido-resistenti mediante microscopia a fluorescenza, come definito dalla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari (IUATLD)/Organizzazione mondiale della sanità (OMS), O un Xpert Ultra semi -risultato quantitativo di "medio" o "alto" sul campione di espettorato per lo screening di prova.
  3. TBC sensibile ai farmaci: resistenza all'isoniazide e alla rifampicina non rilevata, come determinato da un test molecolare (p. es., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensively Drug Resistant [XDR]) condotto su un campione di espettorato per lo screening di prova.
  4. Segni e/o sintomi clinici coerenti con la tubercolosi attiva secondo l'opinione dello sperimentatore.
  5. Radiografia del torace coerente con tubercolosi attiva secondo l'opinione dello sperimentatore. Si noti che l'investigatore è autorizzato, ma non obbligato, a incorporare l'interpretazione di un radiologo nella valutazione della radiografia del torace di un partecipante.
• In grado di produrre spontaneamente espettorato.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (FOCBP) devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi approvati con i loro partner sessuali maschili o astenersi da rapporti eterosessuali durante la loro partecipazione allo studio.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato con le loro partner sessuali femminili in età fertile o astenersi da rapporti eterosessuali durante la loro partecipazione allo studio.

Per la fase 2:

• TBC polmonare di nuova diagnosi nelle ultime 3 settimane dal consenso informato, non trattata (≤4 giorni di trattamento), sensibile ai farmaci o resistente alla rifampicina/multifarmaco, come definita da tutti i seguenti:

1. Conferma dell'infezione da Mtb: positività per Mtb su un test molecolare (ad es. Xpert Ultra, Hain LPA) condotto su un campione di espettorato di screening.
2. Evidenza di malattia non paucibacillare: ≥1+ positività dello striscio dell'espettorato per bacilli acido-resistenti mediante microscopia a fluorescenza, come definito sulla scala IUATLD/WHO, OPPURE risultato semiquantitativo Xpert Ultra di "medio" o "alto" sul campione di espettorato per lo screening di prova.
3. Modello di resistenza:

io. Per il braccio DS TB, resistenza all'isoniazide e alla rifampicina non rilevata su un test molecolare (p. es., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) condotto su un campione di screening dell'espettorato, OPPURE

ii. Per il braccio RR/MDR TB, resistenza alla rifampicina (RR TB) OPPURE resistenza a rifampicina e isoniazide (MDR TB) rilevata su un test molecolare (ad es., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) condotto su un campione di screening dell'espettorato.

• I partecipanti con RR o MDR TB devono anche avere una resistenza ai fluorochinoloni non rilevata, come determinato da un test molecolare (ad esempio, Hain LPA seconda linea, Xpert MTB/XDR) eseguito sul campione di espettorato per lo screening di prova.

d) Segni e/o sintomi clinici compatibili con tubercolosi attiva secondo l'opinione dello sperimentatore.

e) Radiografia del torace compatibile con tubercolosi attiva secondo l'opinione dello sperimentatore.

Gli altri criteri di inclusione rimangono gli stessi per la Fase 2.

Criteri di esclusione:

• TBC extratoracica sospetta o documentata. La tubercolosi linfonodale confermata o sospetta non è considerata esclusiva. La presenza di un versamento pleurico considerato non clinicamente significativo insieme alla tubercolosi polmonare non è esclusa.
• Resistenza nota o sospetta a rifamicina, isoniazide, etambutolo, pirazinamide, delamanid, pretomanid, bedaquilina, linezolid, tedizolid o sutezolid, confermata dal laboratorio o basata sulla storia epidemiologica, come un caso di origine nota con detto resistenza.
• - Ricevuto qualsiasi trattamento precedente per la malattia Mtb attiva (> 4 giorni) nell'ultimo 1 anno dal consenso informato.
• - Ha ricevuto qualsiasi trattamento con un fluorochinolone attivo contro Mtb (ad es. Levofloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina) o un aminoglicoside per più di 14 giorni nei 3 mesi precedenti il ​​consenso informato, anche se il farmaco è stato somministrato per un'indicazione diversa dal trattamento della tubercolosi.
• Qualsiasi precedente esposizione nota a delamanid, pretomanid, bedaquilina, OPC-167832 o qualsiasi ossazolidinone (linezolid, tedizolid, delpazolid o sutezolid).
• Evidenza di una malattia attiva metabolica, gastrointestinale, neurologica (inclusa la neuropatia periferica), psichiatrica, endocrina (incluso il diabete non controllato), ematologica, oftalmologica (in particolare neurite ottica) o epatica clinicamente significativa/non controllata; malignità attiva; o altra comorbilità medica considerata sufficientemente significativa dallo sperimentatore da non far partecipare il partecipante allo studio.
• Storia significativa o disturbo cardiovascolare clinicamente rilevante in corso, come insufficienza cardiaca, malattia coronarica, ipertensione non controllata, aritmia, tachiaritmia, sindrome del QT prolungato o presenza di sintomi fortemente suggestivi di tale problema, come la pressione toracica da sforzo /dolore o sincope inspiegabile.
• Storia significativa o evidenza attuale di una malattia polmonare attiva clinicamente significativa/scarsamente controllata, come asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), silicosi o fibrosi polmonare (diversa dalla tubercolosi), considerata grave dallo sperimentatore. In particolare, qualsiasi condizione polmonare sottostante che potrebbe interferire in modo significativo con la valutazione delle immagini a raggi X, l'interpretazione dei risultati dell'espettorato o altrimenti compromettere la partecipazione del partecipante allo studio è esclusa in base al giudizio dello sperimentatore. Le sequele polmonari post-coronavirus clinicamente significative del 2019 (COVID-19) dovrebbero essere considerate esclusive.

• In caso di infezione da HIV, presenta uno dei seguenti:

  1. Non in trattamento antiretrovirale al momento dello screening o in trattamento antiretrovirale per <3 mesi prima dello screening, OPPURE
  2. Cluster di differenziazione (CD)4+ Conteggio delle cellule T <200 cellule/microlitro (μL) durante il periodo di screening, OPPURE
  3. Carica virale dell'HIV >200 copie/ml (ml) durante il periodo di screening, OPPURE
  4. Evidenza di un tumore maligno opportunistico attualmente attivo o infezione correlata all'HIV diversa dalla tubercolosi che richiede il trattamento con un farmaco concomitante proibito (la candidosi orale non è esclusa).
• Se donna, attualmente incinta o in allattamento, OPPURE con un test di gravidanza positivo su siero o urina durante il periodo di screening, OPPURE pianificando una gravidanza entro il periodo di 12 mesi dopo il periodo di screening.
• Abuso significativo attuale di droghe e/o alcol che potrebbe comportare una scarsa aderenza ai requisiti dello studio o che rappresenterebbe un rischio per il benessere del partecipante durante lo studio.
• Punteggio della scala Karnofsky Performance Status allo screening <60.
• Avere una malattia o una condizione in cui l'uso di delamanid, pretomanid, bedaquilina, OPC-167832, sutezolid, rifampicina, isoniazide, pirazinamide o etambutolo è controindicato.
• Risultato positivo della sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della reazione a catena della polimerasi (PCR) su campione nasofaringeo prelevato durante lo screening. La storia precedente di infezione da COVID-19/SARS-CoV-2 non è esclusa se la PCR SARS-CoV-2 eseguita sul campione di screening è negativa.

• Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio durante lo screening:

  1. Clearance stimata della creatinina <60 ml/minuto
  2. Alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) >2,5 × limite superiore della norma dell'intervallo di riferimento del laboratorio clinico
  3. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma dell'intervallo di riferimento del laboratorio clinico, allo screening
  4. Emoglobina <8,0 grammi per decilitro (g/dL)
  5. Conta piastrinica <100 x 10^9/litro (L)
  6. Conta dei globuli bianchi <2,0 x 10^9/L
  7. Screening dell'emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥10,0%
  8. Antigene di superficie dell'epatite B positivo
  9. Anticorpo anti-epatite C positivo.
• Disturbo da uso di sostanze da moderato a grave secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) (le sostanze che destano preoccupazione possono includere cocaina, anfetamine, oppiacei, barbiturici, benzodiazepine o alcol).
• Un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa allo screening come confermata da un servizio centrale di lettura dell'ECG. Esempi di tali includono, ma non sono limitati a, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocco di branca destro completo, blocco di branca sinistro completo, durata QRS ≥120 millisecondi (msec), intervallo QT corretto utilizzando l'intervallo della formula di Fridericia (QTcF) >450 msec nei maschi o >470 msec nelle femmine, fibrillazione o flutter atriale, tachicardia sopraventricolare e tachicardia ventricolare o multipli complessi ventricolari prematuri multifocali. I seguenti reperti ECG non sono considerati clinicamente significativi: tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare lieve di primo grado (intervallo P-R <0,23 sec), deviazione assiale destra o sinistra, blocco di branca destro incompleto e blocco fascicolare anteriore sinistro isolato (emiblocco anteriore sinistro) in giovani partecipanti altrimenti sani.
• - Partecipanti che ricevono uno qualsiasi dei farmaci proibiti entro i periodi specificati o che potrebbero richiedere una terapia concomitante proibita durante lo studio.
• Storia di aver assunto un altro farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio o partecipazione a un altro studio clinico durante la durata di questo studio.