Evaluación de eficacia y seguridad de dos a cuatro meses de tratamiento con los regímenes combinados de DBOS y PBOS en adultos con tuberculosis pulmonar

Criterios de inclusión:

Para la Etapa 1:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento o tratamiento relacionado con el ensayo y capaz, en opinión del investigador, de cumplir con todos los requisitos del ensayo.
• Participantes masculinos o femeninos entre 18 y 65 años de edad (inclusive) en la visita de selección.
• Peso corporal ≥35,0 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) ≥16,0 en la visita de selección.

• Recién diagnosticada en las últimas 3 semanas antes del consentimiento informado, sin tratamiento (≤4 días de tratamiento), TB pulmonar sensible a medicamentos, definida por todo lo siguiente:

  1. Confirmación de infección por Mtb: positividad para Mtb en una prueba molecular (p. ej., Xpert Ultra, ensayo de sonda de Hain Line [LPA]) realizada en una muestra de esputo para la detección de prueba.
  2. Evidencia de enfermedad no paucibacilar: ≥1+ frotis de esputo positivo para bacilos acidorresistentes utilizando microscopía fluorescente, según lo definido por la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares (IUATLD)/Organización Mundial de la Salud (OMS), O un Xpert Ultra semi -resultado cuantitativo de 'medio' o 'alto' en la muestra de esputo para la prueba de detección.
  3. Tuberculosis sensible a los medicamentos: resistencia a la isoniazida y la rifampicina no detectada, según lo determinado por una prueba molecular (p. ej., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensamente resistente a los medicamentos [XDR]) realizada en una muestra de esputo para la prueba de detección.
  4. Signos y/o síntomas clínicos consistentes con TB activa a juicio del Investigador.
  5. Radiografía de tórax compatible con TB activa en opinión del investigador. Tenga en cuenta que el investigador puede, pero no está obligado, a incorporar la interpretación de un radiólogo en su evaluación de la radiografía de tórax de un participante.
• Capaz de producir esputo espontáneamente.
• Las participantes femeninas en edad fértil (FOCBP) deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos aprobados con sus parejas sexuales masculinas o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante su participación en el ensayo.
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo aprobado con sus parejas sexuales femeninas en edad fértil o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante su participación en el ensayo.

Para la etapa 2:

• Tuberculosis pulmonar recientemente diagnosticada en las últimas 3 semanas desde el consentimiento informado, no tratada (≤4 días de tratamiento), sensible a los medicamentos o resistente a rifampicina/multidrogas, según se define por todo lo siguiente:

1. Confirmación de infección por Mtb: positividad para Mtb en una prueba molecular (p. ej., Xpert Ultra, Hain LPA) realizada en una muestra de esputo de detección.
2. Evidencia de enfermedad no paucibacilar: ≥1+ frotis de esputo positivo para bacilos acidorresistentes utilizando microscopía fluorescente, como se define en la escala IUATLD/OMS, O resultado semicuantitativo de Xpert Ultra de 'medio' o 'alto' en la muestra de esputo para la selección de prueba.
3. Patrón de resistencia:

i. Para el brazo de TB DS, resistencia a isoniazida y rifampicina no detectada en una prueba molecular (p. ej., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) realizada en una muestra de esputo de detección, O

ii. Para el grupo de TB RR/MDR, ya sea resistencia a rifampicina (TB RR) O resistencia a rifampicina e isoniazida (TB MDR) detectada en una prueba molecular (p. ej., Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) realizada en una muestra de esputo de detección.

• Los participantes con TB RR o MDR también deben tener resistencia a la fluoroquinolona no detectada, según lo determine una prueba molecular (p. ej., Hain LPA de segunda línea, Xpert MTB/XDR) realizada en la muestra de esputo para la prueba de detección.

d) Signos y/o síntomas clínicos compatibles con TB activa a juicio del Investigador.

e) Radiografía de tórax compatible con TB activa a juicio del Investigador.

Los demás criterios de inclusión siguen siendo los mismos para la Etapa 2.

Criterio de exclusión:

• TB extratorácica sospechada o documentada. La TB de ganglios linfáticos confirmada o sospechada no se considera excluyente. La presencia de un derrame pleural considerado no significativo clínicamente junto con TB pulmonar no es excluyente.
• Resistencia conocida o sospechosa de tener resistencia a rifamicina, isoniazida, etambutol, pirazinamida, delamanida, pretomanida, bedaquilina, linezolida, tedizolida o sutezolida, ya sea confirmada por laboratorio o basada en antecedentes epidemiológicos, como un caso fuente conocido con dicho resistencia.
• Recibió algún tratamiento previo para la enfermedad de Mtb activa (> 4 días) en el último año del consentimiento informado.
• Recibió cualquier tratamiento con una fluoroquinolona activa contra Mtb (es decir, levofloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina) o un aminoglucósido durante más de 14 días dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento informado, incluso si el medicamento se administró para una indicación diferente al tratamiento de la TB.
• Cualquier exposición previa conocida a delamanid, pretomanid, bedaquiline, OPC-167832 o cualquier oxazolidinona (linezolid, tedizolid, delpazolid o sutezolid).
• Evidencia de una enfermedad activa metabólica, gastrointestinal, neurológica (incluida la neuropatía periférica), psiquiátrica, endocrina (incluida la diabetes no controlada), hematológica, oftalmológica (particularmente neuritis óptica) o hepática clínicamente significativa/no controlada; malignidad activa; u otra comorbilidad médica que el investigador considere lo suficientemente importante como para que el participante no deba participar en el ensayo.
• Antecedentes significativos o actual de un trastorno cardiovascular clínicamente relevante, como insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión no controlada, arritmia, taquiarritmia, síndrome de QT prolongado o presencia de síntomas que sugieran claramente dicho problema, como presión torácica por esfuerzo. /dolor o síncope inexplicable.
• Historial significativo o evidencia actual de una enfermedad pulmonar activa clínicamente significativa/mal controlada, como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), silicosis o fibrosis pulmonar (que no sea tuberculosis), considerada grave por el investigador. En particular, cualquier afección pulmonar subyacente que pueda interferir significativamente con la evaluación de las imágenes de rayos X, la interpretación de los resultados del esputo o comprometer de otro modo la participación del participante en el ensayo es excluyente según el criterio del investigador. Las secuelas pulmonares clínicamente significativas posteriores a la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) deben considerarse excluyentes.

• Si está infectado por el VIH, tener cualquiera de los siguientes presentes:

  1. No en tratamiento antirretroviral en el momento de la selección o tomando tratamiento antirretroviral durante <3 meses antes de la selección, O
  2. Grupo de diferenciación (CD)4+ Recuento de células T <200 células/microlitro (μL) durante el período de selección, O
  3. carga viral del VIH >200 copias/mililitro (mL) durante el período de selección, O
  4. Evidencia de una neoplasia maligna oportunista actualmente activa o infección relacionada con el VIH distinta de la TB que requiere tratamiento con un medicamento concomitante prohibido (la candidiasis oral no es excluyente).
• Si es mujer, está actualmente embarazada o amamantando, O tiene una prueba de embarazo en suero u orina positiva durante el período de selección, O planea quedar embarazada dentro del período de 12 meses después del período de selección.
• Abuso significativo actual de drogas y/o alcohol que probablemente resulte en un cumplimiento deficiente de los requisitos del ensayo o que suponga un riesgo para el bienestar del participante durante el ensayo.
• Puntuación de la escala de estado funcional de Karnofsky en la selección de <60.
• Tener una enfermedad o afección en la que esté contraindicado el uso de delamanida, pretomanida, bedaquilina, OPC-167832, sutezolida, rifampicina, isoniazida, pirazinamida o etambutol.
• Resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en una muestra nasofaríngea tomada durante la selección. El historial previo de infección por COVID-19/SARS-CoV-2 no es excluyente si la PCR de SARS-CoV-2 realizada en la muestra de detección es negativa.

• Cualquiera de los siguientes resultados de laboratorio durante la selección:

  1. Aclaramiento de creatinina estimado <60 ml/minuto
  2. Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) >2,5 × límite superior normal del rango de referencia del laboratorio clínico
  3. Bilirrubina total >2 veces el límite superior normal del rango de referencia del laboratorio clínico, en la selección
  4. Hemoglobina <8,0 gramos por decilitro (g/dL)
  5. Recuento de plaquetas <100 x 10^9/litro (L)
  6. Recuento de glóbulos blancos <2,0 x 10^9/L
  7. Detección de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥10,0 %
  8. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo
  9. Anticuerpo de hepatitis C positivo.
• Trastorno por consumo de sustancias de moderado a grave según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) (las sustancias de interés pueden incluir cocaína, anfetaminas, opiáceos, barbitúricos, benzodiazepinas o alcohol).
• Una anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa en la selección confirmada por un servicio central de lectura de ECG. Los ejemplos incluyen, entre otros, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueo completo de rama derecha, bloqueo de rama izquierda, duración del QRS ≥120 milisegundos (mseg), intervalo QT corregido mediante el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg en hombres o >470 mseg en mujeres, fibrilación o aleteo auricular, taquicardia supraventricular y taquicardia ventricular o complejos ventriculares prematuros multifocales múltiples. Los siguientes hallazgos del ECG no se consideran clínicamente significativos: taquicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de primer grado leve (intervalo P-R <0,23 s), desviación del eje a la derecha o a la izquierda, bloqueo incompleto de rama derecha del haz de His y bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en participantes jóvenes por lo demás sanos.
• Participantes que reciben cualquiera de los medicamentos prohibidos dentro de los períodos especificados o que probablemente requieran terapia concomitante prohibida durante el ensayo.
• Antecedentes de haber tomado otro fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al ensayo o haber participado en otro estudio clínico durante la duración de este ensayo.