Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung einer zwei- bis viermonatigen Behandlung mit den Kombinationsschemata von DBOS und PBOS bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose

Einschlusskriterien:

Für Stufe 1:

• Kann vor Beginn aller studienbezogenen Verfahren oder Behandlungen eine schriftliche, informierte Einwilligung erteilen und ist nach Ansicht des Prüfarztes in der Lage, alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) beim Screening-Besuch.
• Körpergewicht ≥35,0 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) ≥16,0 beim Screening-Besuch.

• Innerhalb der letzten 3 Wochen vor der Einverständniserklärung neu diagnostizierte, unbehandelte (≤ 4 Behandlungstage) arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose, wie durch alle der folgenden Definitionen definiert:

  1. Bestätigung einer Mtb-Infektion: Mtb-Positivität bei einem molekularen Test (z. B. Xpert Ultra, Hain Line Probe Assay [LPA]), der an einer Sputumprobe für das Testscreening durchgeführt wurde.
  2. Nachweis einer nicht-paucibacillären Erkrankung: ≥1+ Sputumabstrichpositivität für säurefeste Bazillen mittels Fluoreszenzmikroskopie gemäß Definition der Skala der Internationalen Union gegen Tuberkulose und Lungenkrankheiten (IUATLD)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) ODER ein Xpert Ultra semi -Quantitatives Ergebnis von „mittel“ oder „hoch“ für die Sputumprobe für das Testscreening.
  3. Arzneimittelempfindliche Tuberkulose: Isoniazid- und Rifampicin-Resistenz wurde nicht nachgewiesen, wie durch einen molekularen Test (z. B. Hain LPA, Xpert Ultra,
  4. Klinische Anzeichen und/oder Symptome, die nach Ansicht des Prüfers mit aktiver Tuberkulose vereinbar sind.
  5. Das Röntgenbild des Brustkorbs stimmt nach Ansicht des Prüfarztes mit aktiver Tuberkulose überein. Beachten Sie, dass es dem Prüfer gestattet, aber nicht erforderlich ist, die Interpretation eines Radiologen in seine Beurteilung der Röntgenaufnahme des Brustkorbs eines Teilnehmers einzubeziehen.
• Kann spontan Auswurf produzieren.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen zustimmen, zwei zugelassene Verhütungsmethoden mit ihren männlichen Sexualpartnern anzuwenden oder während ihrer Teilnahme an der Studie auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, bei ihren weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter eine zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden oder während ihrer Teilnahme an der Studie auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.

Für Stufe 2:

• Innerhalb der letzten 3 Wochen nach Einverständniserklärung neu diagnostizierte, unbehandelte (≤ 4 Behandlungstage), arzneimittelempfindliche oder Rifampicin-/multiresistente Lungentuberkulose, wie durch alle der folgenden Definitionen definiert:

1. Bestätigung einer Mtb-Infektion: Mtb-Positivität bei einem molekularen Test (z. B. Xpert Ultra, Hain LPA), der an einer Screening-Sputumprobe durchgeführt wurde.
2. Hinweise auf eine nicht paucibacilläre Erkrankung: ≥1+ Positivität des Sputumabstrichs für säurefeste Bazillen mittels Fluoreszenzmikroskopie, wie auf der IUATLD/WHO-Skala definiert, ODER halbquantitatives Xpert Ultra-Ergebnis von „mittel“ oder „hoch“ in der Sputumprobe zum Probescreening.
3. Widerstandsmuster:

ich. Im DS-TB-Arm wurde eine Isoniazid- und Rifampicin-Resistenz bei einem molekularen Test (z. B. Hain LPA,

ii. Für den RR/MDR-TB-Arm wurde entweder eine Rifampicin-Resistenz (RR TB) ODER eine Rifampicin- und Isoniazid-Resistenz (MDR TB) festgestellt, die in einem molekularen Test (z. B. Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR) an einer Screening-Sputumprobe nachgewiesen wurde.

• Bei Teilnehmern mit RR- oder MDR-TB muss außerdem eine Fluorchinolonresistenz festgestellt werden, die durch einen molekularen Test (z. B. Hain LPA Second Line, Xpert MTB/XDR) bestimmt wird, der an der Sputumprobe für das Studienscreening durchgeführt wird.

d) Klinische Anzeichen und/oder Symptome, die nach Ansicht des Prüfarztes auf eine aktive Tuberkulose hinweisen.

e) Thorax-Röntgenaufnahme, die nach Ansicht des Untersuchers mit aktiver Tuberkulose vereinbar ist.

Die anderen Einschlusskriterien bleiben für Stufe 2 gleich.

Ausschlusskriterien:

• Verdacht auf oder dokumentierte extrathorakale Tuberkulose. Eine bestätigte oder vermutete Lymphknotentuberkulose gilt nicht als Ausschluss. Das Vorliegen eines Pleuraergusses, der zusammen mit einer Lungentuberkulose als klinisch unbedeutend gilt, ist kein Ausschlusskriterium.
• Bekannte oder vermutete Resistenz gegen Rifamycin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid, Delamanid, Pretomanid, Bedaquilin, Linezolid, Tedizolid oder Sutezolid, entweder durch das Labor bestätigt oder basierend auf epidemiologischer Vorgeschichte, wie z. B. einem bekannten Quellenfall mit besagtem Widerstand.
• Hat innerhalb des letzten Jahres nach Einverständniserklärung eine vorherige Behandlung wegen aktiver MTB-Erkrankung (>4 Tage) erhalten.
• Sie haben innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung nach Aufklärung mehr als 14 Tage lang eine Behandlung mit einem gegen Mtb wirksamen Fluorchinolon (z. B. Levofloxacin, Moxifloxacin, Ciprofloxacin) oder einem Aminoglykosid erhalten, auch wenn das Medikament für eine andere Indikation als die Tuberkulosebehandlung verabreicht wurde.
• Jede bekannte frühere Exposition gegenüber Delamanid, Pretomanid, Bedaquilin, OPC-167832 oder einem anderen Oxazolidinon (Linezolid, Tedizolid, Delpazolid oder Sutezolid).
• Hinweise auf eine aktive, klinisch signifikante/unkontrollierte metabolische, gastrointestinale, neurologische (einschließlich periphere Neuropathie), psychiatrische, endokrine (einschließlich unkontrollierte Diabetes), hämatologische, ophthalmologische (insbesondere Optikusneuritis) oder Lebererkrankung; aktive Malignität; oder eine andere medizinische Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfers so bedeutsam ist, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte.
• Signifikante Vorgeschichte oder aktuelle klinisch relevante Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, unkontrollierter Bluthochdruck, Arrhythmie, Tachyarrhythmie, verlängertes QT-Syndrom, oder Vorhandensein von Symptomen, die stark auf ein solches Problem hinweisen, wie z. B. Brustdruck bei Belastung /Schmerzen oder unerklärliche Synkope.
• Signifikante Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine aktive klinisch signifikante/schlecht kontrollierte Lungenerkrankung, wie Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Silikose oder Lungenfibrose (außer Tuberkulose), die vom Prüfer als schwerwiegend eingestuft wird. Insbesondere ist jede zugrunde liegende Lungenerkrankung, die die Beurteilung von Röntgenbildern, die Interpretation von Sputumbefunden erheblich beeinträchtigen oder die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie auf andere Weise beeinträchtigen könnte, nach Einschätzung des Prüfers von der Teilnahme ausgeschlossen. Klinisch signifikante Lungenfolgen nach der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sollten als ausschließend angesehen werden.

• Wenn Sie HIV-infiziert sind und eines der folgenden Merkmale aufweist:

  1. Zum Zeitpunkt des Screenings keine antiretrovirale Behandlung erhalten oder weniger als 3 Monate vor dem Screening eine antiretrovirale Behandlung eingenommen haben, ODER
  2. Differenzierungscluster (CD)4+ T-Zellzahl <200 Zellen/Mikroliter (μL) während des Screeningzeitraums, ODER
  3. HIV-Viruslast >200 Kopien/Milliliter (ml) während des Screening-Zeitraums, ODER
  4. Hinweise auf eine derzeit aktive opportunistische bösartige Erkrankung oder Infektion im Zusammenhang mit HIV außer Tuberkulose, die eine Behandlung mit einem verbotenen Begleitmedikament erfordert (orale Candidiasis ist kein Ausschluss).
• Wenn weiblich, derzeit schwanger oder stillend, ODER wenn während des Screening-Zeitraums ein positiver Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegt, ODER Sie planen, innerhalb der 12 Monate nach dem Screening-Zeitraum schwanger zu werden.
• Derzeitiger erheblicher Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch, der wahrscheinlich zu einer mangelhaften Einhaltung der Studienanforderungen führt oder das Wohlbefinden des Teilnehmers während der Studie gefährden würde.
• Bewertung der Karnofsky-Leistungsstatusskala beim Screening von <60.
• Sie haben eine Krankheit oder einen Zustand, bei dem die Verwendung von Delamanid, Pretomanid, Bedaquilin, OPC-167832, Sutezolid, Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid oder Ethambutol kontraindiziert ist.
• Positives Ergebnis der Polymerasekettenreaktion (PCR) des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bei einer Nasopharynxprobe, die während des Screenings entnommen wurde. Eine Vorgeschichte einer COVID-19/SARS-CoV-2-Infektion ist kein Ausschluss, wenn die SARS-CoV-2-PCR, die an der Screening-Probe durchgeführt wurde, negativ ist.

• Eines der folgenden Laborergebnisse während des Screenings:

  1. Geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/Minute
  2. Alanintransaminase (ALT) oder Aspartattransaminase (AST) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts des klinischen Laborreferenzbereichs
  3. Gesamtbilirubin > 2x Obergrenze des Normalwerts des klinischen Laborreferenzbereichs beim Screening
  4. Hämoglobin <8,0 Gramm pro Deziliter (g/dL)
  5. Thrombozytenzahl <100 x 10^9/Liter (L)
  6. Anzahl der weißen Blutkörperchen <2,0 x 10^9/L
  7. Screening auf glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥10,0 %
  8. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen
  9. Positiver Hepatitis-C-Antikörper.
• Mittelschwere bis schwere Substanzstörung gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) (zu den besorgniserregenden Substanzen können Kokain, Amphetamine, Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine oder Alkohol gehören).
• Eine klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening, bestätigt durch einen zentralen EKG-Befunddienst. Beispiele hierfür sind unter anderem atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, vollständiger Rechtsschenkelblock, Linksschenkelblock, QRS-Dauer ≥ 120 Millisekunden (ms), QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF)-Intervall >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen, Vorhofflimmern oder -flattern, supraventrikuläre Tachykardie und ventrikuläre Tachykardie oder multiple multifokale vorzeitige ventrikuläre Komplexe. Die folgenden EKG-Befunde gelten als nicht klinisch signifikant: Sinustachykardie, leichter atrioventrikulärer Block ersten Grades (P-R-Intervall <0,23 Sek.), Abweichung der rechten oder linken Achse, unvollständiger Rechtsschenkelblock und isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock). bei jungen, ansonsten gesunden Teilnehmern.
• Teilnehmer, die innerhalb der angegebenen Zeiträume eines der verbotenen Medikamente erhalten oder während der Studie wahrscheinlich eine verbotene Begleittherapie benötigen würden.
• Vorgeschichte, innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn ein anderes Prüfpräparat eingenommen zu haben oder während der Dauer dieser Studie an einer anderen klinischen Studie teilgenommen zu haben.