Оценка эффективности и безопасности двух-четырехмесячного лечения комбинированными схемами DBOS и PBOS у взрослых с туберкулезом легких

Критерии включения:

Для этапа 1:

• Способен дать письменное информированное согласие до начала любых процедур или методов лечения, связанных с исследованием, и способен, по мнению Исследователя, соблюдать все требования исследования.
• Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет (включительно) на скрининговом визите.
• Масса тела ≥35,0 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) ≥16,0 на скрининговом визите.

• Впервые диагностированный в течение последних 3 недель до информированного согласия, нелеченный (≤4 дней лечения), лекарственно-чувствительный туберкулез легких, определяемый всеми следующими признаками:

  1. Подтверждение инфекции Mtb: Положительный результат Mtb в молекулярном тесте (например, Xpert Ultra, анализ зонда Hain Line [LPA]), проведенном на образце мокроты для пробного скрининга.
  2. Признаки неолицибациллярного заболевания: ≥1+ положительный результат мазка мокроты на кислотоустойчивые бациллы с помощью флуоресцентной микроскопии, как определено по шкале Международного союза по борьбе с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD)/Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ИЛИ Xpert Ultra semi - количественный результат «средний» или «высокий» в образце мокроты для пробного скрининга.
  3. Лекарственно-чувствительный ТБ: устойчивость к изониазиду и рифампицину не обнаружена по результатам молекулярного теста (например, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/Extensively Drug Resistant [XDR]), проведенного на образце мокроты для пробного скрининга.
  4. Клинические признаки и/или симптомы, соответствующие активному туберкулезу, по мнению исследователя.
  5. Рентгенограмма грудной клетки соответствует активному туберкулезу, по мнению исследователя. Обратите внимание, что исследователю разрешается, но не требуется, включать интерпретацию радиолога в свою оценку рентгенограммы грудной клетки участника.
• Способен спонтанно выделять мокроту.
• Женщины-участницы детородного возраста (FOCBP) должны согласиться использовать 2 утвержденных метода контрацепции со своими сексуальными партнерами-мужчинами или воздерживаться от гетеросексуальных контактов на протяжении всего времени их участия в исследовании.
• Участники-мужчины должны дать согласие на использование утвержденного метода контрацепции со своими сексуальными партнершами детородного возраста или воздерживаться от гетеросексуальных контактов на протяжении всего периода участия в исследовании.

Для этапа 2:

• Впервые диагностированный в течение последних 3 недель после получения информированного согласия, нелеченый (≤4 дней лечения), лекарственно-чувствительный или рифампицин-/множественно-резистентный туберкулез легких, определяемый всеми следующими признаками:

1. Подтверждение инфекции Mtb: Положительный результат Mtb в молекулярном тесте (например, Xpert Ultra, Hain LPA), проведенном на скрининговом образце мокроты.
2. Признаки неолибациллярного заболевания: ≥1+ положительный результат мазка мокроты на кислотоустойчивые бациллы с использованием флуоресцентной микроскопии, согласно определению по шкале IUATLD/ВОЗ, ИЛИ полуколичественный результат Xpert Ultra «средний» или «высокий» в образце мокроты для пробного скрининга.
3. Схема сопротивления:

я. Для группы DS TB устойчивость к изониазиду и рифампицину не обнаружена в молекулярном тесте (например, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR), проведенном на скрининговом образце мокроты, ИЛИ

II. Для группы РУ/МЛУ ТБ: либо устойчивость к рифампицину (РУ ТБ), либо устойчивость к рифампицину и изониазиду (МЛУ ТБ), обнаруженная в результате молекулярного теста (например, Hain LPA, Xpert Ultra, Xpert MTB/XDR), проведенного в скрининговом образце мокроты.

• У участников с РУ или МЛУ ТБ также должна быть не обнаружена резистентность к фторхинолонам, что определяется с помощью молекулярного теста (например, второй линии Hain LPA, Xpert MTB/XDR), проведенного на образце мокроты для пробного скрининга.

г) Клинические признаки и/или симптомы, соответствующие активному туберкулезу, по мнению исследователя.

e) Рентгенограмма грудной клетки соответствует активному туберкулезу, по мнению исследователя.

Остальные критерии включения остаются прежними для Этапа 2.

Критерий исключения:

• Подозрение или подтвержденный экстраторакальный ТБ. Подтвержденный или подозреваемый туберкулез лимфатических узлов не считается исключением. Наличие плеврального выпота, считающегося клинически незначимым, наряду с туберкулезом легких не является исключением.
• Известная или предполагаемая резистентность к рифамицину, изониазиду, этамбутолу, пиразинамиду, деламаниду, претоманиду, бедаквилину, линезолиду, тедизолиду или сутезолиду, подтвержденная лабораторно или на основании эпидемиологического анамнеза, например, известный исходный случай с указанным сопротивление.
• Получал какое-либо предшествующее лечение активного заболевания Mtb (> 4 дней) в течение последнего 1 года информированного согласия.
• Получал любое лечение фторхинолонами, активными против Mtb (например, левофлоксацином, моксифлоксацином, ципрофлоксацином), или аминогликозидами в течение более 14 дней в течение 3 месяцев до получения информированного согласия, даже если лекарство было назначено по другому показанию, чем противотуберкулезное лечение.
• Любое известное предшествующее воздействие деламанида, претоманида, бедаквилина, OPC-167832 или любого оксазолидинона (линезолида, тедизолида, делпазолида или сутезолида).
• Доказательства активного клинически значимого/неконтролируемого метаболического, желудочно-кишечного, неврологического (включая периферическую невропатию), психиатрического, эндокринного (включая неконтролируемый диабет), гематологического, офтальмологического (в частности, неврит зрительного нерва) или заболевания печени; активное злокачественное новообразование; или другое сопутствующее заболевание, которое Исследователь считает достаточно серьезным, чтобы участник не участвовал в исследовании.
• Значительная история или текущее клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая гипертензия, аритмия, тахиаритмия, синдром удлиненного интервала QT или наличие симптома (симптомов), сильно указывающего на такую ​​​​проблему, например давление в грудной клетке при физической нагрузке /боль или необъяснимый обморок.
• Значительный анамнез или текущие признаки активного клинически значимого/плохо контролируемого заболевания легких, такого как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), силикоз или фиброз легких (кроме туберкулеза), которое исследователь считает тяжелым. В частности, любое основное легочное заболевание, которое может значительно повлиять на оценку рентгеновских изображений, интерпретацию результатов мокроты или иным образом поставить под угрозу участие участника в исследовании, является исключением на основании суждения исследователя. Клинически значимые легочные последствия после коронавирусной болезни-2019 (COVID-19) следует рассматривать как исключение.

• Если у вас ВИЧ-инфекция, то присутствует любой из следующих признаков:

  1. Отсутствие антиретровирусного лечения во время скрининга или прием антиретровирусного лечения в течение <3 месяцев до скрининга, ИЛИ
  2. Кластер дифференцировки (CD)4+ Количество Т-клеток <200 клеток/мкл (мкл) в течение периода скрининга, ИЛИ
  3. Вирусная нагрузка ВИЧ >200 копий/мл в период скрининга, ИЛИ
  4. Доказательства активного в настоящее время оппортунистического злокачественного новообразования или инфекции, связанной с ВИЧ, отличной от туберкулеза, которая требует лечения запрещенными сопутствующими препаратами (кандидоз полости рта не является исключением).
• Женщина, беременная или кормящая грудью, ИЛИ имеющая положительный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в период скрининга, ИЛИ планирующая забеременеть в течение 12 месяцев после периода скрининга.
• Текущее серьезное злоупотребление наркотиками и/или алкоголем, которое может привести к несоблюдению требований исследования или создать риск для здоровья участника во время исследования.
• Оценка по шкале функционального статуса Карновского при скрининге <60.
• Наличие заболевания или состояния, при котором противопоказано использование деламанида, претоманида, бедаквилина, OPC-167832, сутезолида, рифампицина, изониазида, пиразинамида или этамбутола.
• Положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в образце из носоглотки, взятом во время скрининга. Инфекция COVID-19/SARS-CoV-2 в анамнезе не является исключением, если ПЦР на SARS-CoV-2, проведенная на скрининговом образце, дает отрицательный результат.

• Любой из следующих лабораторных результатов во время скрининга:

  1. Расчетный клиренс креатинина <60 мл/мин.
  2. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2,5 × верхний предел нормы клинического лабораторного референтного диапазона
  3. Общий билирубин более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы клинического лабораторного референтного диапазона при скрининге
  4. Гемоглобин <8,0 грамм на децилитр (г/дл)
  5. Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л (л)
  6. Количество лейкоцитов <2,0 x 10^9/л
  7. Скрининг гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥10,0%
  8. Положительный поверхностный антиген гепатита В
  9. Положительные антитела к гепатиту С.
• Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, от умеренного до тяжелого в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5) (вещества, вызывающие обеспокоенность, могут включать кокаин, амфетамины, опиаты, барбитураты, бензодиазепины или алкоголь).
• Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, подтвержденная центральной службой чтения ЭКГ. Примеры таких включают, но не ограничиваются, атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени, полную блокаду правой ножки пучка Гиса, блокаду левой ножки пучка Гиса, продолжительность QRS ≥120 миллисекунд (мс), интервал QT, скорректированный с использованием интервала формулы Фридериции (QTcF). >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин, фибрилляция или трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия и желудочковая тахикардия или множественные мультифокальные преждевременные желудочковые комплексы. Следующие признаки ЭКГ не считаются клинически значимыми: синусовая тахикардия, легкая атриовентрикулярная блокада первой степени (интервал P-R <0,23 с), отклонение электрической оси вправо или влево, неполная блокада правой ножки пучка Гиса и изолированная левая передняя фасцикулярная блокада (левая передняя гемиблокада). у молодых в остальном здоровых участников.
• Участники, получающие какие-либо из запрещенных лекарств в течение указанных периодов или которым, вероятно, потребуется запрещенная сопутствующая терапия во время исследования.
• История приема другого исследуемого препарата в течение 30 дней, предшествующих началу исследования, или участие в другом клиническом исследовании в течение этого исследования.