Une étude de PEP07 (inhibiteur de Checkpoint Kinase 1) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir ≥ 20 ans

2a. Pour les sujets en phase d'escalade de dose : sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques qui ont échoué ou sont intolérants au traitement standard ou n'ont pas accès au traitement standard.

2b. Pour les sujets en phase d'extension de dose : sujets atteints de tumeurs solides malignes confirmées histologiquement ou cytologiquement, avancées ou métastatiques, qui ont échoué ou sont intolérants au traitement standard ou n'ont pas accès au traitement standard.

3. Au moins une lésion mesurable selon la version RECIST 1.1.

4. Les sujets doivent avoir un score de performance ECOG de 0-1.

5. Le sujet doit avoir une fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min ; déterminée par prélèvement d'urine pour la clairance de la créatinine sur 24 heures ou par la formule de Cockcroft Gault.

6. Le sujet doit avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN, si attribuable à des métastases hépatiques)
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN, si attribuable à des métastases hépatiques)

• Bilirubine ≤ 1,5 × LSN

  7. Le sujet doit avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoignent :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3

• Hémoglobine ≥ 9 g/dL

  8. Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et d'assurer une contraception hautement efficace avec leur partenaire pendant la période d'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

  9. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté.

Critère d'exclusion:

1. Femelles gestantes ou allaitantes.
2. Les sujets ont reçu un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie hormonale ou toute autre thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) ou une immunothérapie dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. - Les sujets ont reçu des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou des inducteurs du CYP tels que le kétoconazole, l'érythromycine, le nétupitant, l'isavuconazole, etc. dans les 5 demi-vies ou 7 jours (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude.
4. Antécédents connus ou résultats de dépistage positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
5. Hépatite virale de type B ou C nécessitant un traitement antiviral, et/ou ayant HBsAg (+) avec ADN du VHB ≥ 1000 UI/mL, ou Ac anti-VHC (+) avec ARN du VHC (+). Si un patient avec HBsAg (+) alors l'ADN du VHB doit être testé. S'il s'agit d'un patient avec Ac anti-VHC (+), alors le patient doit être suivi pour que l'ARN du VHC (-) soit inscrit.
6. Infection systémique non contrôlée/ou nécessitant un isolement.
7. Patientes ayant des antécédents d'autres maladies malignes au cours des 5 dernières années (autres qu'un cancer de la peau non mélanique correctement traité, un carcinome in situ du col de l'utérus ou des syndromes myélodysplasiques).
8. - Sujets présentant une toxicité continue de grade ≥ 2 (CTCAE v5.0) (à l'exception de l'alopécie et des bouffées de chaleur) liée à un traitement antérieur.
9. Les sujets ont un intervalle QTcF initial > 450 msec lors de la sélection (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, moyenne des lectures en triple dans les 5 minutes environ).
10. Les sujets ont un statut d'invalidité cardiovasculaire de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe III, une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % au départ, des antécédents d'ischémie cardiaque au cours des 6 derniers mois ou des antécédents d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement.
11. - Les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
12. Sujets avec système nerveux central (SNC) actif connu ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales ou méningées déjà traitées peuvent participer et être éligibles au traitement à condition qu'ils soient stables et asymptomatiques (sans preuve de progression par imagerie du cerveau au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude), et n'utilisent pas stéroïdes excessifs (définis comme une dose de prednisolone ≤ 10 mg par jour ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
13. - Les sujets ont eu l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose de traitement à l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, ou trouble convulsif .
14. Les sujets ont toute autre condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.