Nouveaux outils analytiques pour le diagnostic du SHUa et du C3G (COMPRare)
Vers le diagnostic et la surveillance les plus précis des maladies rénales rares médiées par le complément
Ce protocole fait partie d'un projet plus vaste, COMPRare (COMPlement-mediated Rare Kidadies), qui a été financé au nom du programme EJP RD (European Joint Program on Rare Diseases) de l'UE et est dirigé par un consortium scientifique de 7 pays européens. des pays.
Les partenaires (P) du consortium sont :
P1. Hôpital pédiatrique Radboudumc Amalia (Pays-Bas) P2. Université Semmelweis (Hongrie) P3. Centre de Recherche des Cordeliers (France) P4. Centre Max Delbruck de médecine moléculaire (Allemagne) P5. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Italie) P6. Université de Lund (Suède) P7. Université de Lille (France)
L'objectif général du projet est de définir de nouveaux outils de diagnostic pour l'activation du complément afin d'améliorer la stratification et le suivi des patients, affectant ainsi le temps et le choix du traitement chez les patients atteints de SHUa et C3G.
En particulier, les objectifs spécifiques du COMPRare sont :
- Développer de nouveaux tests analytiques standardisés identifiant ainsi des biomarqueurs pronostiques spécifiques du complément pour le diagnostic précoce, la classification, l'amélioration de la surveillance et le traitement des patients atteints du SHUa et du C3G ;
- Caractériser en profondeur les anomalies du complément des patients dans le sang, dans les cellules dérivées du patient et dans les biopsies rénales ;
- Identifier les stratégies de classification VUS/LPV
- Trouver de nouvelles voies physiopathologiques impliquées dans le SHUa et le C3G pour améliorer encore le diagnostic, la surveillance et le traitement des maladies.
Les résultats de ces études formeront la base d'un traitement personnalisé avec des médicaments inhibiteurs du complément existants et à venir pour ces maladies rénales rares médiées par le complément.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et les glomérulopathies C3 (C3G) sont des affections ultra-rares dans lesquelles une activation incontrôlée du complément entraîne une inflammation rénale avec microangiopathie thrombotique (MAT) dans le SHUa et un dépôt important de fragments de complément dans les reins dans le C3G. Dans les deux conditions, ces altérations entraînent des lésions rénales aiguës et chroniques et, finalement, une insuffisance rénale terminale. La prévalence des anomalies génétiques et acquises du complément varie entre les deux maladies, mais concerne essentiellement les mêmes protéines du complément. Le blocage du système du complément est le traitement de choix dans le SHUa et peut avoir un potentiel considérable dans le C3G, comme en témoigne le nombre croissant d'essais de phase 3 avec des médicaments inhibiteurs du complément. Un diagnostic rapide et précis est toujours difficile pour les cliniciens, à la fois pour le SHUa, pour le différencier des autres formes de MAT, et pour le C3G, pour le distinguer des autres formes de glomérulonéphrite (GN). En C3G, la biopsie rénale est le gold standard diagnostique mais elle n'est pas suffisante. Par conséquent, pour le SHUa et le C3G, il existe un besoin non satisfait de tests précis des anomalies génétiques et acquises du complément. Par ailleurs, les dosages interlaboratoires du complément, en particulier les tests des Facteurs Néphritiques C3 (C3NeFs ; auto-anticorps hétérogènes stabilisant la convertase C3), varient considérablement et, par conséquent, leur standardisation est une grande nécessité. De plus, l'interprétation des résultats génétiques dans le SHUa et le C3G n'est pas toujours concluante.
Des variants de signification inconnue (VUS)/Variant pathogène probable (LPV) dans les gènes du complément sont souvent trouvés dans le SHUa et le C3G et nécessitent une caractérisation plus poussée. Une détermination et une interprétation rapides et fonctionnelles du VUS/LPV pourraient aider à mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et pourraient influencer le diagnostic et les options de traitement.
Actuellement, les patients atteints de SHUa sont efficacement traités avec les anticorps monoclonaux inhibiteurs du complément C5 Eculizumab et Ravulizumab. Cependant, la durée et la dose optimale du traitement sont débattues, notamment au vu des coûts élevés du médicament. Même si des études récentes ont montré qu'une utilisation restrictive de l'eculizumab est faisable, il existe un besoin évident d'identification de biomarqueurs et de protocoles pour surveiller et prédire l'activité de la maladie chez les patients atteints de SHUa et de C3G.
En résumé, de nouveaux outils analytiques pour mieux définir le profil de la maladie dans le sang, les cellules (de patients) et les biopsies rénales sont nécessaires.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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BG
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Ranica, BG, Italie, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Objectif 1
Critère d'intégration:
- Patients masculins et féminins (enfants et adultes) avec un diagnostic de C3G
- Consentement éclairé écrit de la biobanque
Objectif 2 Critères d'inclusion
- Patients masculins et féminins (enfants et adultes) avec un diagnostic de SHUa en phase aiguë (avant tout traitement), ou en rémission non traités ou sous traitement anti-C5 à la posologie standard
- Consentement éclairé écrit Critères d'exclusion
- SHU associé à Stx
- PTT (ADAMTS13<10 %)
- Plasmathérapie dans les 2 semaines suivant le prélèvement sanguin
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Les patients
Les patients diagnostiqués avec C3G (15 positifs et 15 négatifs pour C3NEF) au Centro Daccò seront identifiés parmi ceux qui ont donné leur consentement pour conserver leurs échantillons dans la biobanque certifiée (UNI EN ISO 9001:2015; certification n° 6121) du "Centro Daccò " (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) et de les partager avec des laboratoires externes.
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Ce test consistera en un double test, détectant les auto-anticorps C3NEF se liant à la convertase C3 et mesurant la conséquence fonctionnelle par l'activité de la voie alternative du complément (PA) à l'aide de deux modèles ELISA distincts : le test de détection C3NEF et le test d'activité AP.
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Comparateur actif: Contrôles sains
Les donneurs sains seront identifiés parmi ceux qui ont donné leur consentement pour conserver leurs échantillons dans la biobanque certifiée (UNI EN ISO 9001:2015; certification n° 6121) du "Centro Daccò" (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) .
Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion et pour lesquels il n'y a pas suffisamment de matériel stocké dans notre biobanque, seront recontactés par les enquêteurs du « Centro Daccò » et, s'ils sont d'accord, il leur sera demandé un prélèvement de sérum après signature du consentement éclairé.
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Ce test consistera en un double test, détectant les auto-anticorps C3NEF se liant à la convertase C3 et mesurant la conséquence fonctionnelle par l'activité de la voie alternative du complément (PA) à l'aide de deux modèles ELISA distincts : le test de détection C3NEF et le test d'activité AP.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination de la sensibilité et de la spécificité du test
Délai: Au jour 0
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Nous estimons que 38 pedigrees porteurs de VUS/LPV devraient être suffisants pour démontrer la sensibilité et la spécificité du test de classification VUS/LPV.
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Au jour 0
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Marina Noris, PhD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publications et liens utiles
Publications générales
- Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood. 2014 Sep 11;124(11):1715-26. doi: 10.1182/blood-2014-02-558296. Epub 2014 Jul 18.
- Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, Piras R, Valoti E, Mele C, Bresin E, Gamba S, Alberti M, Breno M, Perna A, Bettoni S, Sabadini E, Murer L, Vivarelli M, Noris M, Remuzzi G; Registry of Membranoproliferative Glomerulonephritis/C3 Glomerulopathy; Nastasi. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-294. doi: 10.1681/ASN.2017030258. Epub 2017 Oct 13.
- Donadelli R, Pulieri P, Piras R, Iatropoulos P, Valoti E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Unraveling the Molecular Mechanisms Underlying Complement Dysregulation by Nephritic Factors in C3G and IC-MPGN. Front Immunol. 2018 Oct 15;9:2329. doi: 10.3389/fimmu.2018.02329. eCollection 2018.
- Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, Bresin E, Mele C, Breno M, Cuccarolo P, Alberti M, Valoti E, Piras R, Donadelli R, Vivarelli M, Murer L, Pecoraro C, Ferrari E, Perna A, Benigni A, Portalupi V, Remuzzi G. An Ex Vivo Test of Complement Activation on Endothelium for Individualized Eculizumab Therapy in Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):56-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.11.012. Epub 2019 Mar 7.
- Piras R, Breno M, Valoti E, Alberti M, Iatropoulos P, Mele C, Bresin E, Donadelli R, Cuccarolo P, Smith RJH, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR Copy Number Variations in C3 Glomerulopathy and Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis. Front Genet. 2021 Jun 11;12:670727. doi: 10.3389/fgene.2021.670727. eCollection 2021.
- Piras R, Valoti E, Alberti M, Bresin E, Mele C, Breno M, Liguori L, Donadelli R, Rigoldi M, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR structural variants in atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Prevalence, genomic characterization and impact on outcome. Front Immunol. 2023 Jan 30;13:1011580. doi: 10.3389/fimmu.2022.1011580. eCollection 2022.
- Gastoldi S, Aiello S, Galbusera M, Breno M, Alberti M, Bresin E, Mele C, Piras R, Liguori L, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. An ex vivo test to investigate genetic factors conferring susceptibility to atypical haemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1112257. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112257. eCollection 2023.
- Aiello S, Gastoldi S, Galbusera M, Ruggenenti P, Portalupi V, Rota S, Rubis N, Liguori L, Conti S, Tironi M, Gamba S, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. C5a and C5aR1 are key drivers of microvascular platelet aggregation in clinical entities spanning from aHUS to COVID-19. Blood Adv. 2022 Jan 8;6(3):866-881. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005246.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Cytopénie
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies du système immunitaire
- Maladies hématologiques
- Anémie, hémolytique
- Anémie
- Troubles des plaquettes sanguines
- Microangiopathies thrombotiques
- Glomérulonéphrite
- Néphrite
- Thrombocytopénie
- Urémie
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Syndrome hémolytique urémique
- Glomérulonéphrite, Membranoproliférative
Autres numéros d'identification d'étude
- COMPRare-IRFMN
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