Nuovi strumenti analitici per la diagnosi di aHUS e C3G (COMPRare)

La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) e le glomerulopatie C3 (C3G) sono condizioni ultra rare in cui un'attivazione incontrollata del complemento provoca infiammazione renale con microangiopatia trombotica (TMA) nella SEUa e un'estesa deposizione di frammenti del complemento nei reni nella C3G. In entrambe le condizioni, queste alterazioni portano a danni renali acuti e cronici e, in ultima analisi, insufficienza renale allo stadio terminale. La prevalenza delle anomalie genetiche e acquisite del complemento varia tra le due malattie, ma copre principalmente le stesse proteine ​​del complemento. Il blocco del sistema del complemento è il trattamento di scelta nella SEUa e può avere un notevole potenziale nel C3G, come evidente dal crescente numero di studi di fase 3 con farmaci inibitori del complemento. Una diagnosi tempestiva e accurata è ancora difficile per i medici, sia per la SEUa, per differenziarla da altre forme di TMA, sia per la C3G, per distinguerla da altre forme di glomerulonefrite (GN). In C3G, la biopsia renale è il gold standard diagnostico ma non è sufficiente. Pertanto, sia per la SEUa che per la C3G, vi è un'esigenza insoddisfatta di test accurati delle anomalie genetiche e acquisite del complemento. Inoltre, i dosaggi del complemento interlaboratorio, in particolare i test per i fattori nefritici C3 (C3NeFs; autoanticorpi eterogenei che stabilizzano la C3 convertasi), variano notevolmente e, di conseguenza, la loro standardizzazione è una grande necessità. Inoltre, l'interpretazione dei risultati genetici in aHUS e C3G non è sempre conclusiva.

Varianti di significato sconosciuto (VUS)/Variante probabilmente patogena (LPV) nei geni del complemento si trovano spesso in aHUS e C3G e richiedono un'ulteriore caratterizzazione. Una rapida e funzionale determinazione e interpretazione di VUS/LPV potrebbe aiutare a comprendere meglio la patofisiologia della malattia e potrebbe influenzare la diagnosi e le opzioni terapeutiche.

Attualmente, i pazienti affetti da SEUa sono trattati efficacemente con gli anticorpi monoclonali inibitori del complemento C5 Eculizumab e Ravulizumab. Tuttavia, la durata e la dose ottimale del trattamento sono dibattute, in particolare in considerazione degli alti costi del farmaco. Anche se studi recenti hanno dimostrato che l'uso restrittivo di eculizumab è fattibile, vi è una chiara necessità di identificazione di biomarcatori e protocolli per il monitoraggio e la previsione dell'attività della malattia nei pazienti affetti da SEUa e C3G.

In sintesi, sono necessari nuovi strumenti analitici per definire ulteriormente il profilo della malattia nel sangue, nelle cellule (dei pazienti) e nelle biopsie renali.