Nye analyseverktøy for aHUS- og C3G-diagnose (COMPRare)
Mot den mest nøyaktige diagnostisering og overvåking av komplementmedierte sjeldne nyresykdommer
Denne protokollen er en del av et større prosjekt, COMPRare (KOMPlement-medierte sjeldne nyresykdommer), som har blitt finansiert på vegne av EJP RD (European Joint Program on Rare Diseases) i EU og ledes av et vitenskapelig konsortium fra 7 europeiske land.
Partnerne (P) i konsortiet er:
P1. Radboudumc Amalia barnesykehus (Nederland) P2. Semmelweis University (Ungarn) P3. Cordeliers Research Centre (Frankrike) P4. Max Delbruck senter for molekylær medisin (Tyskland) P5. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Italia) P6. Lunds universitet (Sverige) P7. Lille universitet (Frankrike)
Prosjektets generelle mål er å definere nye diagnostiske verktøy for komplementaktivering for å forbedre stratifisering og oppfølging av pasienter, og dermed påvirke tid og valg av behandling hos pasienter med aHUS og C3G.
Spesielt er de spesifikke målene for COMPRare:
- Å utvikle nye standardiserte analytiske analyser og dermed identifisere spesifikke komplement prognostiske biomarkører for tidlig diagnose, klassifisering, forbedret overvåking og behandling av pasienter med aHUS og C3G;
- Å i dybden karakterisere pasientenes komplementavvik i blod, i pasientavledede celler og i nyrebiopsier;
- For å identifisere strategier for å klassifisere VUS/LPV
- Å finne nye patofysiologiske veier involvert i aHUS og C3G for ytterligere å forbedre sykdomsdiagnose, overvåking og behandling.
Resultatene av disse studiene vil danne grunnlaget for personlig tilpasset behandling med eksisterende og kommende komplementhemmende legemidler for disse sjeldne komplementmedierte nyresykdommene.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS) og C3 Glomerulopatier (C3G) er ultrasjeldne tilstander der en ukontrollert komplementaktivering resulterer i nyrebetennelse med trombotisk mikroangiopati (TMA) i aHUS og omfattende avsetning av komplementfragmenter i nyrene i C3G. I begge tilstander fører disse endringene til akutt og kronisk nyreskade og, til slutt, nyresvikt i sluttstadiet. Forekomsten av genetiske og ervervede komplementavvik varierer mellom de to sykdommene, men dekker stort sett de samme komplementproteinene. Blokkering av komplementsystemet er den foretrukne behandlingen i aHUS og kan ha et betydelig potensial i C3G, noe som fremgår av det økende antallet fase 3-studier med komplementhemmende legemidler. Rettidig og nøyaktig diagnose er fortsatt utfordrende for klinikere, både for aHUS, å skille det fra andre former for TMA, og for C3G, for å skille det fra andre former for glomerulonefritt (GN). I C3G er nyrebiopsi den diagnostiske gullstandarden, men den er ikke tilstrekkelig. For både aHUS og C3G er det derfor et udekket behov for nøyaktig testing av genetiske og ervervede komplementavvik. Dessuten varierer interlaboratoriske komplementanalyser, spesielt testene for C3 nefritiske faktorer (C3NeFs; heterogene autoantistoffer som stabiliserer C3-konvertasen), og følgelig er standardiseringen deres en stor nødvendighet. Videre er tolkningen av genetiske resultater i aHUS og C3G ikke alltid avgjørende.
Varianter av ukjent betydning (VUS)/Likely Pathogenic Variant (LPV) i komplementgener finnes ofte i aHUS og C3G og krever ytterligere karakterisering. En rask og funksjonell VUS/LPV-bestemmelse og tolkning kan bidra til å bedre forstå sykdommens patofysiologi og kan påvirke diagnose og behandlingsalternativer.
For tiden behandles aHUS-pasienter effektivt med komplement C5-hemmende monoklonale antistoffer Eculizumab og Ravulizumab. Imidlertid diskuteres varigheten og den optimale dosen av behandlingen, spesielt med tanke på de høye kostnadene ved stoffet. Selv om nyere studier viste at restriktiv bruk av eculizumab er mulig, er det et klart behov for identifisering av biomarkører og protokoller for overvåking og prediksjon av sykdomsaktivitet hos aHUS- og C3G-pasienter.
Oppsummert er det behov for nye analyseverktøy for ytterligere å definere sykdomsprofilen i blod, (pasient)celler og nyrebiopsier.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italia, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Mål 1
Inklusjonskriterier:
- Mannlige og kvinnelige pasienter (barn og voksne) med C3G-diagnose
- Biobank skriftlig informert samtykke
Mål 2 Inklusjonskriterier
- Mannlige og kvinnelige pasienter (barn og voksne) med aHUS-diagnose i akutt fase (før eventuell behandling), eller i remisjon enten ubehandlet eller gjennomgår anti-C5-behandling ved standarddosering
- Skriftlig informert samtykke Eksklusjonskriterier
- Stx-tilknyttede HUS
- TTP (ADAMTS13<10 %)
- Plasmabehandling innen 2 uker fra blodprøvetaking
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Pasienter
Pasienter diagnostisert med C3G (15 positive og 15 negative for C3NEF) ved Centro Daccò, vil bli identifisert mellom de som ga samtykke til å lagre prøvene sine i den sertifiserte biobanken (UNI EN ISO 9001:2015; sertifiseringsnr. 6121) til "Centro Daccò". " (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) og dele dem med eksterne laboratorier.
|
Denne analysen vil bestå av en dobbel test, som påviser C3-konvertase-bindende C3NEF-autoantistoffer og måler den funksjonelle konsekvensen ved komplement alternative pathway (AP)-aktivitet ved bruk av to distinkte ELISA-design: C3NEF-deteksjonsanalyse og AP-aktivitetsanalyse.
|
|
Aktiv komparator: Sunne kontroller
Friske givere vil bli identifisert mellom de som har gitt samtykke til å lagre prøvene sine i den sertifiserte biobanken (UNI EN ISO 9001:2015; sertifiseringsnr. 6121) til "Centro Daccò" (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) .
Emner som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene og som det ikke er nok materiale lagret for i vår biobank, vil bli kontaktet på nytt av etterforskerne av "Centro Daccò" og, hvis de er enige, vil bli bedt om serumprøve etter informert samtykke signatur.
|
Denne analysen vil bestå av en dobbel test, som påviser C3-konvertase-bindende C3NEF-autoantistoffer og måler den funksjonelle konsekvensen ved komplement alternative pathway (AP)-aktivitet ved bruk av to distinkte ELISA-design: C3NEF-deteksjonsanalyse og AP-aktivitetsanalyse.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestemmelse av analysesensitivitet og spesifisitet
Tidsramme: På dag 0
|
Vi anslår at 38 VUS/LPV-bærende stamtavler bør være nok til å demonstrere sensitiviteten og spesifisiteten til analysen for klassifisering av VUS/LPV.
|
På dag 0
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Marina Noris, PhD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood. 2014 Sep 11;124(11):1715-26. doi: 10.1182/blood-2014-02-558296. Epub 2014 Jul 18.
- Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, Piras R, Valoti E, Mele C, Bresin E, Gamba S, Alberti M, Breno M, Perna A, Bettoni S, Sabadini E, Murer L, Vivarelli M, Noris M, Remuzzi G; Registry of Membranoproliferative Glomerulonephritis/C3 Glomerulopathy; Nastasi. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-294. doi: 10.1681/ASN.2017030258. Epub 2017 Oct 13.
- Donadelli R, Pulieri P, Piras R, Iatropoulos P, Valoti E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Unraveling the Molecular Mechanisms Underlying Complement Dysregulation by Nephritic Factors in C3G and IC-MPGN. Front Immunol. 2018 Oct 15;9:2329. doi: 10.3389/fimmu.2018.02329. eCollection 2018.
- Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, Bresin E, Mele C, Breno M, Cuccarolo P, Alberti M, Valoti E, Piras R, Donadelli R, Vivarelli M, Murer L, Pecoraro C, Ferrari E, Perna A, Benigni A, Portalupi V, Remuzzi G. An Ex Vivo Test of Complement Activation on Endothelium for Individualized Eculizumab Therapy in Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):56-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.11.012. Epub 2019 Mar 7.
- Piras R, Breno M, Valoti E, Alberti M, Iatropoulos P, Mele C, Bresin E, Donadelli R, Cuccarolo P, Smith RJH, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR Copy Number Variations in C3 Glomerulopathy and Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis. Front Genet. 2021 Jun 11;12:670727. doi: 10.3389/fgene.2021.670727. eCollection 2021.
- Piras R, Valoti E, Alberti M, Bresin E, Mele C, Breno M, Liguori L, Donadelli R, Rigoldi M, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR structural variants in atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Prevalence, genomic characterization and impact on outcome. Front Immunol. 2023 Jan 30;13:1011580. doi: 10.3389/fimmu.2022.1011580. eCollection 2022.
- Gastoldi S, Aiello S, Galbusera M, Breno M, Alberti M, Bresin E, Mele C, Piras R, Liguori L, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. An ex vivo test to investigate genetic factors conferring susceptibility to atypical haemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1112257. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112257. eCollection 2023.
- Aiello S, Gastoldi S, Galbusera M, Ruggenenti P, Portalupi V, Rota S, Rubis N, Liguori L, Conti S, Tironi M, Gamba S, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. C5a and C5aR1 are key drivers of microvascular platelet aggregation in clinical entities spanning from aHUS to COVID-19. Blood Adv. 2022 Jan 8;6(3):866-881. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005246.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sykdommer
- Cytopeni
- Mannlige urogenitale sykdommer
- Nyresykdommer
- Urologiske sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer og graviditetskomplikasjoner
- Sykdommer i immunsystemet
- Hematologiske sykdommer
- Anemi, hemolytisk
- Anemi
- Blodplateforstyrrelser
- Trombotiske mikroangiopatier
- Glomerulonefritt
- Nefritt
- Trombocytopeni
- Uremi
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Hemolytisk-uremisk syndrom
- Glomerulonefritt, Membranoproliferativ
Andre studie-ID-numre
- COMPRare-IRFMN
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .