Nya analysverktyg för aHUS- och C3G-diagnos (COMPRare)
Mot den mest exakta diagnosen och övervakningen av komplementmedierade sällsynta njursjukdomar
Detta protokoll är en del av ett större projekt, COMPRare (COMPlement-medierade sällsynta njursjukdomar), som har finansierats på uppdrag av EU:s EJP RD (European Joint Program on Rare Diseases) program och leds av ett vetenskapligt konsortium från 7 europeiska länder.
Partners (P) i konsortiet är:
P1. Radboudumc Amalia barnsjukhus (Nederländerna) P2. Semmelweis University (Ungern) P3. Cordeliers Research Centre (Frankrike) P4. Max Delbruck Center for Molecular Medicine (Tyskland) P5. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Italien) P6. Lunds universitet (Sverige) P7. Lille universitet (Frankrike)
Det övergripande syftet med projektet är att definiera nya diagnostiska verktyg för komplementaktivering för att förbättra patienternas stratifiering och uppföljning och därigenom påverka tid och val av behandling hos patienter med aHUS och C3G.
Speciellt är de specifika målen för COMPRare:
- Att utveckla nya standardiserade analytiska analyser för att därigenom identifiera specifika komplementprognostiska biomarkörer för tidig diagnos, klassificering, förbättrad övervakning och behandling av patienter med aHUS och C3G;
- Att på djupet karakterisera patienters komplementavvikelser i blod, i patienthärledda celler och i njurbiopsier;
- Att identifiera strategier för att klassificera VUS/LPV
- Att hitta nya patofysiologiska vägar involverade i aHUS och C3G för att ytterligare förbättra sjukdomsdiagnostik, övervakning och behandling.
Resultaten av dessa studier kommer att ligga till grund för personlig behandling med befintliga och kommande komplementhämmande läkemedel för dessa sällsynta komplementmedierade njursjukdomar.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) och C3 Glomerulopatier (C3G) är extremt sällsynta tillstånd där en okontrollerad komplementaktivering resulterar i njurinflammation med trombotisk mikroangiopati (TMA) i aHUS och omfattande deposition av komplementfragment i njurarna i C3G. Under båda tillstånden leder dessa förändringar till akut och kronisk njurskada och i slutändan njursvikt i slutstadiet. Prevalensen av genetiska och förvärvade komplementavvikelser varierar mellan de två sjukdomarna, men täcker till största delen samma komplementproteiner. Blockering av komplementsystemet är valet av behandling i aHUS och kan ha avsevärd potential i C3G, vilket framgår av det ökande antalet fas 3-studier med komplementhämmande läkemedel. Att ställa en korrekt diagnos i rätt tid är fortfarande en utmaning för kliniker, både för aHUS, att skilja det från andra former av TMA och för C3G, för att skilja det från andra former av glomerulonefrit (GN). I C3G är njurbiopsi den diagnostiska guldstandarden men den är inte tillräcklig. Därför finns det för både aHUS och C3G ett otillfredsställt behov av noggrann testning av genetiska och förvärvade komplementavvikelser. Dessutom varierar interlaboratoriska komplementanalyser, i synnerhet testerna för C3 nefritiska faktorer (C3NeFs; heterogena autoantikroppar som stabiliserar C3-konvertaset), och följaktligen är deras standardisering en stor nödvändighet. Dessutom är tolkningen av genetiska resultat i aHUS och C3G inte alltid avgörande.
Varianter av okänd betydelse (VUS)/Likely Pathogenic Variant (LPV) i komplementgener finns ofta i aHUS och C3G och kräver ytterligare karakterisering. En snabb och funktionell VUS/LPV-bestämning och tolkning kan hjälpa till att bättre förstå sjukdomens patofysiologi och kan påverka diagnos och behandlingsalternativ.
För närvarande behandlas aHUS-patienter effektivt med komplement C5-hämmande monoklonala antikroppar Eculizumab och Ravulizumab. Emellertid diskuteras behandlingens varaktighet och optimala dos, särskilt med tanke på läkemedlets höga kostnader. Även om nyare studier visade att restriktiv användning av eculizumab är genomförbar, finns det ett tydligt behov av identifiering av biomarkörer och protokoll för att övervaka och förutsäga sjukdomsaktivitet hos aHUS- och C3G-patienter.
Sammanfattningsvis behövs nya analysverktyg för att ytterligare definiera sjukdomsprofilen i blod, (patienter) celler och njurbiopsier.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italien, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Mål 1
Inklusionskriterier:
- Manliga och kvinnliga patienter (barn och vuxna) med C3G-diagnos
- Biobank skriftligt informerat samtycke
Mål 2 Inklusionskriterier
- Manliga och kvinnliga patienter (barn och vuxna) med aHUS-diagnos i akut fas (före någon behandling), eller i remission, antingen obehandlade eller genomgår anti-C5-behandling vid standarddosering
- Skriftligt informerat samtycke Uteslutningskriterier
- Stx-associerade HNS
- TTP (ADAMTS13<10%)
- Plasmabehandling inom 2 veckor från blodprovstagning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Patienter
Patienter som diagnostiserats med C3G (15 positiva och 15 negativa för C3NEF) vid Centro Daccò kommer att identifieras mellan de som har gett sitt samtycke till att lagra sina prover i den certifierade biobanken (UNI EN ISO 9001:2015; certifieringsnr 6121) av "Centro Daccò " (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) och att dela dem med externa laboratorier.
|
Denna analys kommer att bestå av ett dubbelt test, som detekterar C3-konvertasbindande C3NEF-autoantikroppar och mäter den funktionella konsekvensen genom komplement alternativ väg (AP)-aktivitet med hjälp av två distinkta ELISA-designer: C3NEF-detektionsanalys och AP-aktivitetsanalys.
|
|
Aktiv komparator: Friska kontroller
Friska givare kommer att identifieras mellan dem som gett sitt samtycke till att lagra sina prover i den certifierade biobanken (UNI EN ISO 9001:2015; certifieringsnr 6121) för "Centro Daccò" (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) .
Ämne som uppfyller inklusions-/uteslutningskriterierna och för vilket det inte finns tillräckligt med material lagrat i vår biobank, kommer att återkontaktas av utredarna av "Centro Daccò" och, om de är överens, kommer de att bli ombedd att ta serumprov efter informerat samtycke.
|
Denna analys kommer att bestå av ett dubbelt test, som detekterar C3-konvertasbindande C3NEF-autoantikroppar och mäter den funktionella konsekvensen genom komplement alternativ väg (AP)-aktivitet med hjälp av två distinkta ELISA-designer: C3NEF-detektionsanalys och AP-aktivitetsanalys.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestämning av analysens känslighet och specificitet
Tidsram: På dag 0
|
Vi uppskattar att 38 VUS/LPV-bärande stamtavlor borde vara tillräckligt för att visa analysens känslighet och specificitet för att klassificera VUS/LPV.
|
På dag 0
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Marina Noris, PhD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood. 2014 Sep 11;124(11):1715-26. doi: 10.1182/blood-2014-02-558296. Epub 2014 Jul 18.
- Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, Piras R, Valoti E, Mele C, Bresin E, Gamba S, Alberti M, Breno M, Perna A, Bettoni S, Sabadini E, Murer L, Vivarelli M, Noris M, Remuzzi G; Registry of Membranoproliferative Glomerulonephritis/C3 Glomerulopathy; Nastasi. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-294. doi: 10.1681/ASN.2017030258. Epub 2017 Oct 13.
- Donadelli R, Pulieri P, Piras R, Iatropoulos P, Valoti E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Unraveling the Molecular Mechanisms Underlying Complement Dysregulation by Nephritic Factors in C3G and IC-MPGN. Front Immunol. 2018 Oct 15;9:2329. doi: 10.3389/fimmu.2018.02329. eCollection 2018.
- Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, Bresin E, Mele C, Breno M, Cuccarolo P, Alberti M, Valoti E, Piras R, Donadelli R, Vivarelli M, Murer L, Pecoraro C, Ferrari E, Perna A, Benigni A, Portalupi V, Remuzzi G. An Ex Vivo Test of Complement Activation on Endothelium for Individualized Eculizumab Therapy in Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):56-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.11.012. Epub 2019 Mar 7.
- Piras R, Breno M, Valoti E, Alberti M, Iatropoulos P, Mele C, Bresin E, Donadelli R, Cuccarolo P, Smith RJH, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR Copy Number Variations in C3 Glomerulopathy and Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis. Front Genet. 2021 Jun 11;12:670727. doi: 10.3389/fgene.2021.670727. eCollection 2021.
- Piras R, Valoti E, Alberti M, Bresin E, Mele C, Breno M, Liguori L, Donadelli R, Rigoldi M, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR structural variants in atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Prevalence, genomic characterization and impact on outcome. Front Immunol. 2023 Jan 30;13:1011580. doi: 10.3389/fimmu.2022.1011580. eCollection 2022.
- Gastoldi S, Aiello S, Galbusera M, Breno M, Alberti M, Bresin E, Mele C, Piras R, Liguori L, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. An ex vivo test to investigate genetic factors conferring susceptibility to atypical haemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1112257. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112257. eCollection 2023.
- Aiello S, Gastoldi S, Galbusera M, Ruggenenti P, Portalupi V, Rota S, Rubis N, Liguori L, Conti S, Tironi M, Gamba S, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. C5a and C5aR1 are key drivers of microvascular platelet aggregation in clinical entities spanning from aHUS to COVID-19. Blood Adv. 2022 Jan 8;6(3):866-881. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005246.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Urogenitala sjukdomar
- Cytopeni
- Manliga urogenitala sjukdomar
- Njursjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar och graviditetskomplikationer
- Immunsystemets sjukdomar
- Hematologiska sjukdomar
- Anemi, hemolytisk
- Anemi
- Blodplättssjukdomar
- Trombotiska mikroangiopatier
- Glomerulonefrit
- Nefrit
- Trombocytopeni
- Uremi
- Hemiska och lymfsjukdomar
- Hemolytiskt-uremiskt syndrom
- Glomerulonefrit, Membranoproliferativ
Andra studie-ID-nummer
- COMPRare-IRFMN
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .