Nieuwe analysetools voor aHUS- en C3G-diagnose (COMPRare)
Op weg naar de meest nauwkeurige diagnose en monitoring van complementgemedieerde zeldzame nierziekten
Dit protocol maakt deel uit van een groter project, COMPRare (COMPlement-mediated Rare Kid Diseases), dat is gefinancierd namens het EJP RD (European Joint Program on Rare Diseases) programma van de EU en wordt geleid door een wetenschappelijk consortium van 7 Europese landen.
De partners (P) van het consortium zijn:
P1. Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis (Nederland) P2. Universiteit Semmelweis (Hongarije) P3. Cordeliers Research Centre (Frankrijk) P4. Max Delbruck Centrum voor Moleculaire Geneeskunde (Duitsland) P5. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Italië) P6. Universiteit van Lund (Zweden) P7. Universiteit van Lille (Frankrijk)
Het algemene doel van het project is het definiëren van nieuwe diagnostische hulpmiddelen voor complementactivering om de stratificatie en follow-up van patiënten te verbeteren, waardoor de tijd en keuze van behandeling bij patiënten met aHUS en C3G wordt beïnvloed.
De specifieke doelstellingen van de COMPRare zijn met name:
- Nieuwe gestandaardiseerde analytische assays ontwikkelen, waarbij specifieke complement prognostische biomarkers worden geïdentificeerd voor vroege diagnose, classificatie, verbeterde monitoring en behandeling van patiënten met aHUS en C3G;
- De complementafwijkingen van patiënten in het bloed, in van de patiënt afkomstige cellen en in nierbiopten grondig karakteriseren;
- Strategieën identificeren om VUS/LPV te classificeren
- Nieuwe pathofysiologische routes vinden die betrokken zijn bij aHUS en C3G voor het verder verbeteren van de diagnose, monitoring en behandeling van ziekten.
De resultaten van deze onderzoeken zullen de basis vormen voor gepersonaliseerde behandeling met bestaande en toekomstige complementremmende geneesmiddelen voor deze zeldzame complementgemedieerde nierziekten.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) en C3-glomerulopathieën (C3G) zijn uiterst zeldzame aandoeningen waarbij een ongecontroleerde complementactivering leidt tot nierontsteking met trombotische microangiopathie (TMA) bij aHUS en uitgebreide afzetting van complementfragmenten in de nieren bij C3G. In beide gevallen leiden deze veranderingen tot acute en chronische nierbeschadiging en uiteindelijk nierfalen in het eindstadium. De prevalentie van genetische en verworven complementafwijkingen varieert tussen de twee ziekten, maar omvat meestal dezelfde complementeiwitten. Het blokkeren van het complementsysteem is de voorkeursbehandeling bij aHUS en kan een aanzienlijk potentieel hebben bij C3G, zoals blijkt uit het toenemende aantal fase 3-onderzoeken met complementremmende geneesmiddelen. Tijdige en nauwkeurige diagnose is nog steeds een uitdaging voor clinici, zowel voor aHUS, om het te onderscheiden van andere vormen van TMA, als voor C3G, om het te onderscheiden van andere vormen van glomerulonefritis (GN). Bij C3G is nierbiopsie de diagnostische gouden standaard, maar het is niet voldoende. Daarom is er voor zowel aHUS als C3G een onvervulde behoefte aan nauwkeurig testen van genetische en verworven complementafwijkingen. Bovendien variëren de interlaboratorium-complement-assays, met name de tests voor de C3-nefritische factoren (C3NeF's; heterogene auto-antilichamen die het C3-convertase stabiliseren), aanzienlijk, en bijgevolg is hun standaardisatie een grote noodzaak. Bovendien is de interpretatie van genetische resultaten in aHUS en C3G niet altijd sluitend.
Varianten van Onbekende Significantie (VUS)/Waarschijnlijk Pathogene Variant (LPV) in complementgenen worden vaak gevonden in aHUS en C3G en vereisen verdere karakterisering. Een snelle en functionele bepaling en interpretatie van VUS/LPV kan helpen om de pathofysiologie van de ziekte beter te begrijpen en kan de diagnose en behandelingsopties beïnvloeden.
Momenteel worden aHUS-patiënten effectief behandeld met de complement C5-remmende monoklonale antilichamen Eculizumab en Ravulizumab. Er wordt echter gediscussieerd over de duur en de optimale dosis van de behandeling, vooral gezien de hoge kosten van het medicijn. Zelfs als recente studies hebben aangetoond dat restrictief gebruik van eculizumab haalbaar is, is er een duidelijke behoefte aan identificatie van biomarkers en protocollen voor het monitoren en voorspellen van ziekteactiviteit bij aHUS- en C3G-patiënten.
Samenvattend zijn er nieuwe analytische hulpmiddelen nodig om het ziekteprofiel in bloed, (patiënten)cellen en nierbiopten verder te definiëren.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italië, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Doel 1
Inclusiecriteria:
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten (kinderen en volwassenen) met C3G-diagnose
- Biobank schriftelijke geïnformeerde toestemming
Doel 2 Inclusiecriteria
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten (kinderen en volwassenen) met aHUS-diagnose in acute fase (vóór enige behandeling), of in remissie, onbehandeld of anti-C5-behandeling ondergaan bij standaarddosering
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming Uitsluitingscriteria
- Stx-geassocieerde HUS
- TTP (ADAMTS13<10%)
- Plasmatherapie binnen 2 weken na bloedafname
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Patiënten
Patiënten bij wie C3G is gediagnosticeerd (15 positief en 15 negatief voor C3NEF) in Centro Daccò, zullen worden geïdentificeerd tussen degenen die toestemming hebben gegeven om hun monsters op te slaan in de gecertificeerde biobank (UNI EN ISO 9001:2015; certificering nr. 6121) van "Centro Daccò " (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) en om deze te delen met externe laboratoria.
|
Deze assay zal bestaan uit een dubbele test, waarbij C3-convertase-bindende C3NEF-auto-antilichamen worden gedetecteerd en de functionele consequentie wordt gemeten door complement-alternatieve pathway-activiteit (AP) met behulp van twee verschillende ELISA-ontwerpen: C3NEF-detectieassay en AP-activiteitsassay.
|
|
Actieve vergelijker: Gezonde controles
Gezonde donoren zullen worden geïdentificeerd tussen degenen die toestemming hebben gegeven om hun monsters op te slaan in de gecertificeerde biobank (UNI EN ISO 9001:2015; certificering nr. 6121) van "Centro Daccò" (Centro di Risorse Biologiche Mario Negri - Biobanca Malattie Rare e Renali) .
Proefpersonen die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria en waarvoor niet voldoende materiaal is opgeslagen in onze biobank, zullen opnieuw worden gecontacteerd door de onderzoekers van "Centro Daccò" en, indien akkoord, zal worden gevraagd om serummonsters te nemen na ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
|
Deze assay zal bestaan uit een dubbele test, waarbij C3-convertase-bindende C3NEF-auto-antilichamen worden gedetecteerd en de functionele consequentie wordt gemeten door complement-alternatieve pathway-activiteit (AP) met behulp van twee verschillende ELISA-ontwerpen: C3NEF-detectieassay en AP-activiteitsassay.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaling van assaygevoeligheid en -specificiteit
Tijdsspanne: Op dag 0
|
We schatten dat 38 VUS/LPV-dragende stambomen voldoende zouden moeten zijn om de gevoeligheid en specificiteit van de assay voor het classificeren van VUS/LPV aan te tonen.
|
Op dag 0
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marina Noris, PhD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood. 2014 Sep 11;124(11):1715-26. doi: 10.1182/blood-2014-02-558296. Epub 2014 Jul 18.
- Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, Piras R, Valoti E, Mele C, Bresin E, Gamba S, Alberti M, Breno M, Perna A, Bettoni S, Sabadini E, Murer L, Vivarelli M, Noris M, Remuzzi G; Registry of Membranoproliferative Glomerulonephritis/C3 Glomerulopathy; Nastasi. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-294. doi: 10.1681/ASN.2017030258. Epub 2017 Oct 13.
- Donadelli R, Pulieri P, Piras R, Iatropoulos P, Valoti E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Unraveling the Molecular Mechanisms Underlying Complement Dysregulation by Nephritic Factors in C3G and IC-MPGN. Front Immunol. 2018 Oct 15;9:2329. doi: 10.3389/fimmu.2018.02329. eCollection 2018.
- Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, Bresin E, Mele C, Breno M, Cuccarolo P, Alberti M, Valoti E, Piras R, Donadelli R, Vivarelli M, Murer L, Pecoraro C, Ferrari E, Perna A, Benigni A, Portalupi V, Remuzzi G. An Ex Vivo Test of Complement Activation on Endothelium for Individualized Eculizumab Therapy in Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):56-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.11.012. Epub 2019 Mar 7.
- Piras R, Breno M, Valoti E, Alberti M, Iatropoulos P, Mele C, Bresin E, Donadelli R, Cuccarolo P, Smith RJH, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR Copy Number Variations in C3 Glomerulopathy and Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis. Front Genet. 2021 Jun 11;12:670727. doi: 10.3389/fgene.2021.670727. eCollection 2021.
- Piras R, Valoti E, Alberti M, Bresin E, Mele C, Breno M, Liguori L, Donadelli R, Rigoldi M, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. CFH and CFHR structural variants in atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Prevalence, genomic characterization and impact on outcome. Front Immunol. 2023 Jan 30;13:1011580. doi: 10.3389/fimmu.2022.1011580. eCollection 2022.
- Gastoldi S, Aiello S, Galbusera M, Breno M, Alberti M, Bresin E, Mele C, Piras R, Liguori L, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. An ex vivo test to investigate genetic factors conferring susceptibility to atypical haemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1112257. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112257. eCollection 2023.
- Aiello S, Gastoldi S, Galbusera M, Ruggenenti P, Portalupi V, Rota S, Rubis N, Liguori L, Conti S, Tironi M, Gamba S, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. C5a and C5aR1 are key drivers of microvascular platelet aggregation in clinical entities spanning from aHUS to COVID-19. Blood Adv. 2022 Jan 8;6(3):866-881. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005246.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Cytopenie
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Ziekten van het immuunsysteem
- Hematologische ziekten
- Bloedarmoede, hemolytisch
- Bloedarmoede
- Bloedplaatjesstoornissen
- Trombotische microangiopathieën
- Glomerulonefritis
- Nefritis
- Trombocytopenie
- Uremie
- Hemische en lymfatische ziekten
- Hemolytisch uremisch syndroom
- Glomerulonefritis, Membranoproliferatief
Andere studie-ID-nummers
- COMPRare-IRFMN
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .