Neue Analysetools für die aHUS- und C3G-Diagnose (COMPRare)

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) und C3-Glomerulopathien (C3G) sind äußerst seltene Erkrankungen, bei denen eine unkontrollierte Komplementaktivierung zu einer Nierenentzündung mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) bei aHUS und einer ausgedehnten Ablagerung von Komplementfragmenten in den Nieren bei C3G führt. In beiden Fällen führen diese Veränderungen zu akuten und chronischen Nierenschäden und schließlich zu Nierenversagen im Endstadium. Die Prävalenz genetischer und erworbener Komplementanomalien variiert zwischen den beiden Krankheiten, betrifft jedoch größtenteils die gleichen Komplementproteine. Die Blockierung des Komplementsystems ist die Behandlung der Wahl bei aHUS und könnte bei C3G ein erhebliches Potenzial haben, wie aus der zunehmenden Zahl von Phase-3-Studien mit komplementhemmenden Medikamenten hervorgeht. Eine rechtzeitige und genaue Diagnose stellt für Ärzte immer noch eine Herausforderung dar, sowohl bei aHUS, um es von anderen Formen der TMA zu unterscheiden, als auch bei C3G, um es von anderen Formen der Glomerulonephritis (GN) zu unterscheiden. Bei C3G ist die Nierenbiopsie der diagnostische Goldstandard, reicht jedoch nicht aus. Daher besteht sowohl für aHUS als auch für C3G ein ungedeckter Bedarf an genauen Tests genetischer und erworbener Komplementanomalien. Darüber hinaus variieren interlaboratorische Komplementtests, insbesondere die Tests für die C3-nephritischen Faktoren (C3NeFs; heterogene Autoantikörper, die die C3-Konvertase stabilisieren), erheblich und daher ist ihre Standardisierung eine große Notwendigkeit. Darüber hinaus ist die Interpretation der genetischen Ergebnisse bei aHUS und C3G nicht immer schlüssig.

Varianten unbekannter Bedeutung (VUS)/wahrscheinlich pathogene Variante (LPV) in Komplementgenen kommen häufig in aHUS und C3G vor und erfordern eine weitere Charakterisierung. Eine schnelle und funktionelle VUS/LPV-Bestimmung und -Interpretation könnte dazu beitragen, die Pathophysiologie der Erkrankung besser zu verstehen und Diagnose und Behandlungsoptionen zu beeinflussen.

Derzeit werden aHUS-Patienten wirksam mit den Komplement-C5-hemmenden monoklonalen Antikörpern Eculizumab und Ravulizumab behandelt. Allerdings sind die Dauer und die optimale Dosis der Behandlung umstritten, insbesondere angesichts der hohen Kosten des Arzneimittels. Auch wenn aktuelle Studien gezeigt haben, dass eine restriktive Anwendung von Eculizumab möglich ist, besteht ein klarer Bedarf an der Identifizierung von Biomarkern und Protokollen zur Überwachung und Vorhersage der Krankheitsaktivität bei aHUS- und C3G-Patienten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue Analysewerkzeuge zur weiteren Definition des Krankheitsprofils in Blut, (Patienten-)Zellen und Nierenbiopsien benötigt werden.