Cabozantinib en association avec l'atezolizumab pour le traitement des patients atteints d'un cancer corticosurrénalien localement avancé, métastatique ou non résécable

Critère d'intégration:

• Mâle ou femelle
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Maladie métastatique ou maladie localement avancée non résécable
• Carcinome corticosurrénalien documenté histologiquement
• Non traité ou ayant reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures
• Maladie mesurable selon la version RECIST (v) 1.1
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Des échantillons de tissus tumoraux doivent être disponibles pour soumission avant le début du traitement à l'étude. Sinon, acceptez de subir une biopsie
• Récupération au niveau de référence ou =< grade 1 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5 suite à des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/uL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre de lymphocytes 0,5 x 10^9/L (500/mL) (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre de globules blancs >= 2 500/uL (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Plaquettes >= 100 000/uL sans transfusion (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN). PAL = < 5 x LSN avec métastases osseuses documentées (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert = < 3 x LSN) (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Test du temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou du temps de céphaline (PTT) < 1,3 x la LSN du laboratoire (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou protéine urinaire sur 24 heures =< 1 g (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif, avec l'exception suivante : les patients avec un test de dépistage du VIH positif sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 >= 200/uL et qu'ils aient un taux de CD4 indétectable. charge virale
• Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage

• Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC négatif lors du dépistage

  • Le test ARN VHC doit être effectué pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.
• Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant de commencer le traitement.

• FCBP et les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avec un taux d'échec <1 % avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 5 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude.

  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, méthodes d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -l'âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire [FSH] > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque : La documentation peut inclure un examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par site d'étude.
• Volonté et capacité du sujet à se conformer aux visites programmées, au plan d'administration du médicament, aux tests de laboratoire spécifiés dans le protocole, aux autres procédures d'étude et aux restrictions de l'étude
• Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des risques et inconforts potentiels, des avantages potentiels et autres aspects pertinents de la participation aux études

Critère d'exclusion:

• Réception de tout type d'inhibiteur de petite molécule kinase (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Réception de tout type de traitement anticancéreux cytotoxique, biologique ou autre (y compris les agents immunostimulateurs ou les agents expérimentaux) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant la première dose du traitement à l'étude
• Radiothérapie pour métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes dues à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, à moins qu'elles ne soient traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et qu'elles soient stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après une radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après une radiothérapie majeure. chirurgie (par ex. ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets présentant des métastases cérébrales connues ou une maladie épidurale crânienne ne devraient pas non plus avoir d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie rachidienne. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose du traitement à l'étude. Si le sujet reçoit un traitement anticonvulsivant, la dose est considérée comme stable

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), le bétrixaban, un inhibiteur direct du facteur Xa, ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa, le rivaroxaban, l'édoxaban ou l'apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives dues au régime anticoagulant ou tumeur
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab

• Utilisation concomitante de mitotane

  • Le mitotane doit avoir été arrêté 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude, avec un taux sérique de mitotane < 2 mg/L si le mitotane a été administré au cours des 6 derniers mois.

• Le sujet souffre d'une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Les sujets avec un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire fortuite ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion n° 6) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

    • Le sujet présente des signes d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'un ulcère gastroduodénal actif, d'une maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn), d'une diverticulite, d'une cholécystite, d'une cholangite ou d'une appendicite symptomatique, d'une pancréatite aiguë, d'une obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal biliaire principal, ou obstruction de la sortie gastrique
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Douleur incontrôlée liée à la tumeur :

    • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
    • Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations (voir le critère d'exclusion n° 4 pour la durée minimale requise avant l'inscription à l'essai)
    • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable en cas de croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement locorégional, le cas échéant, avant l'inscription.

  • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

    • Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple PleurX) sont autorisés
  • Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcémie corrigée > LSN)

  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

    • Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique
• Lésions envahissant ou entourant les principaux vaisseaux sanguins

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou la sclérose en plaques avec les exceptions suivantes :

    • Diabète sucré de type 1 sous insulinothérapie
    • Hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal

    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
      • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.

  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation du besoin. pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude après confirmation de l'investigateur principal.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme ou l'insuffisance surrénalienne associée au mitotane, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou d'autres causes d'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
    • Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés
  • Infection active nécessitant un traitement systémique. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection tuberculeuse lorsqu'il existe des preuves cliniques ou radiographiques d'une infection mycobactérienne active.
  • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage

    • Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
  • Syndrome de malabsorption
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
  • Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques
  • Antécédents connus de COVID-19, sauf si le sujet s'est cliniquement rétabli de la maladie au moins 30 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie des métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. De plus, les sujets ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, syndrome du QT long) sont également exclus. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée. pour déterminer l'admissibilité
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés ou refus ou incapacité à recevoir une administration IV
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ou antécédents de réactions graves liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux. Les sujets présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose sont également exclus.
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, comme les cancers basocellulaires ou épidermoïdes de la peau. cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
• Traitement actuel par thérapie antivirale contre le VHB
• Antécédents de maladie leptoméningée