Cabozantinib in Kombination mit Atezolizumab zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder inoperablem Nebennierenrindenkrebs

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Metastasierende Erkrankung oder nicht resezierbare lokal fortgeschrittene Erkrankung
• Histologisch dokumentiertes Nebennierenrindenkarzinom
• Unbehandelt oder mit einer beliebigen Anzahl vorheriger Therapielinien
• Messbare Krankheit gemäß RECIST-Version (v)1.1
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Tumorgewebeproben müssen vor Beginn der Studienbehandlung zur Einreichung verfügbar sein. Wenn nicht, stimmen Sie einer Biopsie zu
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 aufgrund von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (UE) sind klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/ul ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Lymphozytenzahl 0,5 x 10^9/L (500/ml) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Anzahl weißer Blutkörperchen >= 2500/ul (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100.000/ul ohne Transfusion (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l). Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung).
• Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP =< 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN (für Patienten mit Gilbert-Krankheit =< 3 x ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partieller Thromboplastinzeit-Test (PTT) < 1,3 x Labor-ULN (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Urinprotein =< 1 g (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Negativer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl >= 200/µL haben und einen nicht nachweisbaren Wert haben Viruslast
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening

• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening

  • Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten mit einem positiven HCV-Antikörpertest durchgeführt werden
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund muss bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) vor Beginn der Therapie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen

• FCBP und Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung einer angemessenen Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate < 1 % zustimmen.

  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen. Hinweis: Die Dokumentation kann die Durchsicht von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Anamnesegesprächen nach Studienort umfassen
• Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, Arzneimittelverabreichungspläne, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten
• Nachweis einer persönlich unterzeichneten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich die Person der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Beschwerden, potenzielle Vorteile usw. informiert wurde relevante Aspekte der Studienteilnahme

Ausschlusskriterien:

• Erhalt eines niedermolekularen Kinaseinhibitors jeglicher Art (einschließlich Kinaseinhibitor in der Prüfphase) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich immunstimulierender Wirkstoffe oder Prüfpräparate) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer schweren Strahlentherapie stabil Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Bei Personen mit bekannten Hirnmetastasen oder einer kranialen Epiduralerkrankung sollte in der Vorgeschichte auch keine intrakranielle oder spinale Blutung aufgetreten sein. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein. Wenn der Proband eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil

• Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten, ohne dass klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen auftreten Antikoagulationsschema oder der Tumor
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab

• Gleichzeitige Anwendung von Mitotan

  • Mitotan muss 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt worden sein, mit einem Mitotan-Serumspiegel < 2 mg/l, wenn Mitotan innerhalb der letzten 6 Monate verabreicht wurde

• Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

      • Probanden, bei denen innerhalb von 6 Monaten eine zufällige, subsegmentale Lungenembolie (LE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) diagnostiziert wurde, sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Jahr lang mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs
    • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden

  • Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz:

    • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten
    • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben (siehe Ausschlusskriterium Nr. 4 für die erforderliche Mindestdauer vor der Einschreibung in die Studie).
    • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden

  • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

    • Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen
  • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

  • Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs

    • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen

• Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

    • Diabetes mellitus Typ 1 unter Insulintherapie
    • Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
      • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurininhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten

  • Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder vorweggenommener Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfers eingeholt wurde
    • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder Mitotan-assoziierte Nebenniereninsuffizienz oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder andere Ursachen einer Nebenniereninsuffizienz erhalten haben
    • Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind zulässig
  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder bekanntermaßen positiver Test auf eine Tuberkulose-Infektion, wenn klinische oder radiologische Hinweise auf eine aktive mykobakterielle Infektion vorliegen
  • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).

  • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs

    • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
  • Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  • Malabsorptionssyndrom
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
  • Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen
  • Bekannte Vorgeschichte von COVID-19, es sei denn, der Proband hat sich mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung klinisch von der Krankheit erholt
  • Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Personen mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von ca. 3 Minuten durchgeführt werden und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet um die Berechtigung festzustellen
• Schwangere oder stillende Weibchen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine intravenöse Verabreichung zu erhalten
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Personen mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sind ebenfalls ausgeschlossen
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung