Cabozantinib i kombination med atezolizumab til behandling af patienter med lokalt avanceret, metastatisk eller uoperabel binyrebarkkræft

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Metastatisk sygdom eller uoperabel lokalt fremskreden sygdom
• Histologisk dokumenteret binyrebarkcarcinom
• Ubehandlet eller har modtaget et hvilket som helst antal linjer af tidligere behandling
• Målbar sygdom pr. RECIST-version (v)1.1
• Forventet levetid >= 12 uger
• Tumorvævsprøver skal være tilgængelige til indsendelse før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Hvis ikke, accepterer du at gennemgå biopsi
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre uønskede hændelser (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Lymfocyttal 0,5 x 10^9/L (500/ml) (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/uL (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/uL uden transfusion (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (for forsøgspersoner med Gilberts sygdom =< 3 x ULN) (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek.) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein =< 1 g (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Negativ human immundefektvirus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal >= 200/uL og har en uopdagelig viral belastning
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
• Virkningerne af undersøgelseslægemidler på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) have en negativ serum- eller uringraviditetstest, før behandlingen påbegyndes

• FCBP og mænd, der er behandlet eller indskrevet i denne protokol, skal acceptere at bruge passende prævention med en fejlrate på < 1 % før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 5 måneder efter afsluttet administration af studielægemidlet.

  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serumfollikelstimulerende [FSH] niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted
• Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner
• Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive immunstimulerende midler eller forsøgsmidler) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Personer med kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom bør heller ikke have nogen historie med intrakraniel blødning eller spinal blødning. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis patienten får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

• Samtidig brug af mitotan

  • Mitotan skal være seponeret 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, med mitotanserumniveau < 2 mg/L, hvis mitotan er administreret inden for de sidste 6 måneder

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Personer med diagnosen tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Ukontrolleret tumorrelateret smerte:

    • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
    • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling (se eksklusionskriterier #4 for minimal nødvendig varighed før forsøgsindskrivning)
    • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding

  • Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

    • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
  • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

    • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillain syndrom, Sjogren syndrom, Guillain syndrom eller multipel sklerose med følgende undtagelser:

    • Type 1 diabetes mellitus på en insulinkur
    • Hypothyroidisme kræver kun hormonudskiftning

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter principal investigator-bekræftelse er opnået
    • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller mitotan-associeret binyrebarkinsufficiens eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller andre årsager til binyrebarkinsufficiens, er egnede til undersøgelsen
    • Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er kliniske eller radiografiske tegn på aktiv mykobakteriel infektion
  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet

    • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  • Malabsorptionssyndrom
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  • Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation
  • Kendt historie med COVID-19, medmindre forsøgspersonen er klinisk kommet sig fra sygdommen mindst 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Endvidere er forsøgspersoner med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Drægtige eller ammende hunner
• Manglende evne til at sluge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer. Personer med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption er også udelukket
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Historie om leptomeningeal sygdom