Cabozantinib in combinatie met atezolizumab voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde, gemetastaseerde of niet-reseceerbare bijnierschorskanker

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw
• Leeftijd >= 18 jaar
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Gemetastaseerde ziekte of niet-reseceerbare lokaal gevorderde ziekte
• Histologisch gedocumenteerd bijnierschorscarcinoom
• Onbehandeld of nadat u een aantal eerdere therapielijnen heeft gehad
• Meetbare ziekte volgens RECIST-versie (v)1.1
• Levensverwachting >= 12 weken
• Tumorweefselmonsters moeten beschikbaar zijn voor indiening voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart. Als dit niet het geval is, ga dan akkoord met het ondergaan van een biopsie
• Herstel tot baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE) klinisch niet significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal lymfocyten 0,5 x 10^9/l (500/ml) (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/uL (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL zonder transfusie (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l). Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN) (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) test < 1,3 x de laboratorium-ULN (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit =< 1 g (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Negatieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling >= 200/uL hebben en een niet-detecteerbare virale lading
• Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening

• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening

  • De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben
• De effecten van onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan voordat de behandeling wordt gestart

• FCBP en mannen die behandeld of ingeschreven zijn volgens dit protocol moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie met een faalpercentage < 1% voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en 5 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden
  • Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij onmiddellijk haar behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen tijdens de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serum follikelstimulerend [FSH]-niveau > 40 mIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan het beoordelen van medische dossiers, medische onderzoeken of interviews over de medische geschiedenis per onderzoekslocatie omvatten
• Bereidheid en vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, protocolgespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en onderzoeksbeperkingen
• Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de proefpersoon op de hoogte is van de neoplastische aard van de ziekte en op de hoogte is gesteld van de te volgen procedures, het experimentele karakter van de therapie, alternatieven, potentiële risico's en ongemakken, potentiële voordelen en andere relevante aspecten van studiedeelname

Uitsluitingscriteria:

• Ontvangst van elk type kinaseremmer met kleine moleculen (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncontrolepuntblokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief immunostimulerende middelen of onderzoeksagentia) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of een andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling na een grote chirurgie (bijvoorbeeld verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Personen met bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte mogen ook geen voorgeschiedenis hebben van intracraniale bloeding of spinale bloeding. De proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als de patiënt anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd

• Gelijktijdige antistolling met coumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine ter bescherming van het hart (volgens de lokaal geldende richtlijnen) en lage dosis heparines met een laag molecuulgewicht (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties als gevolg van de antistollingsregime of de tumor
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of het anticiperen op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

• Gelijktijdig gebruik van mitotaan

  • Mitotaan moet 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn stopgezet, met een serumspiegel van mitotaan < 2 mg/l als mitotaan binnen de afgelopen 6 maanden is toegediend

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling

    • Beroerte (inclusief transient ischaemic aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of ander ischemisch voorval, of trombo-embolisch voorval (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Personen met een diagnose van incidentele, subsegmentale longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als ze stabiel en asymptomatisch zijn en behandeld worden met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 maand. week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Maagdarmstelselaandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maag-darmkanaal binnendringt, een actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de galwegen, of obstructie van de maaguitgang
    • Buikfistel, maag-darmperforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn:

    • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen
    • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór deelname aan de behandeling worden behandeld. Patiënten moeten herstellen van de effecten van bestraling (zie uitsluitingscriterium nr. 4 voor de minimaal vereiste duur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
    • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.

  • Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker)

    • Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan
  • Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

  • Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op computertomografie (CT)-scan

    • Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten.

  • Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multiple sclerose met de volgende uitzonderingen:

    • Type 1 diabetes mellitus op een insulineregime
    • Hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
      • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden

  • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor [TNF]-alfamiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of het anticiperen op de noodzaak ervan voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de bevestiging van de hoofdonderzoeker is verkregen.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma of mitotaan-geassocieerde bijnierinsufficiëntie, of lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of andere oorzaken van bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek
    • Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of plaatselijke steroïden zijn toegestaan
  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, bekende aan het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte, of bekende positieve test voor tuberculose-infectie waarbij er klinisch of radiologisch bewijs is van een actieve mycobacteriële infectie
  • Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek

  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas

    • Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
  • Malabsorptiesyndroom
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  • Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie
  • Bekende voorgeschiedenis van COVID-19, tenzij de proefpersoon ten minste 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling klinisch hersteld is van de ziekte
  • Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. De proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien worden proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang QT-syndroom) ook uitgesloten. Opmerking: Als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden uitgevoerd met intervallen van ongeveer 3 minuten. Het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt. om de geschiktheid te bepalen
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken of onwil of onvermogen om IV-toediening te krijgen
• Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of een voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen. Personen met de zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie zijn ook uitgesloten
• Elke andere actieve maligniteit op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte