A kabozantinib atezolizumabbal kombinálva lokálisan előrehaladott, áttétes vagy nem reszekálható mellékvesekéregrákban szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő
• Életkor >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Áttétes betegség vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott betegség
• Szövettanilag dokumentált mellékvesekéreg karcinóma
• Kezeletlen vagy tetszőleges számú korábbi terápiában részesült
• Mérhető betegség RECIST verziónként (v)1.1
• Várható élettartam >= 12 hét
• A tumorszövet-mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt benyújtani kell. Ha nem, vállalja a biopsziát
• A kiindulási állapothoz való helyreállítás vagy =< 1. fokozatú, a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v5 bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a nemkívánatos esemény(ek) klinikailag nem jelentősek és/vagy szupportív terápia mellett stabilak
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Limfocitaszám 0,5 x 10^9/l (500/ml) (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Fehérvérsejtszám >= 2500/uL (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l). A betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN). ALP = < 5x ULN dokumentált csontáttétekkel (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (Gilbert-kórban szenvedő alanyoknál = < 3 x ULN) (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance >= 40 ml/perc (>= 0,675 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje =< 1 g (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Negatív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális terápiában stabilak, CD4-számuk >= 200/uL, és kimutathatatlan. vírusterhelés
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

• Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt követ a szűréskor

  • A HCV RNS tesztet olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél pozitív a HCV antitest teszt
• A vizsgált gyógyszerek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell, hogy legyen a kezelés megkezdése előtt.

• Az FCBP-nek és az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 5 hónapig megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, amelynek sikertelenségi aránya < 1%.

  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérumtüszőstimuláló [FSH] szintnek > 40 mIU/ml-nek kell lennie a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként
• Az alany hajlandósága és képessége, hogy megfeleljen a tervezett látogatásoknak, a gyógyszeradagolási tervnek, a protokollban meghatározott laboratóriumi vizsgálatoknak, egyéb vizsgálati eljárásoknak és tanulmányi korlátozásoknak
• Személyesen aláírt beleegyező nyilatkozat, amely azt jelzi, hogy az alany tisztában van a betegség daganatos természetével, és tájékoztatást kapott a követendő eljárásokról, a terápia kísérleti jellegéről, az alternatívákról, a lehetséges kockázatokról és kellemetlenségekről, a lehetséges előnyökről és egyéb a tanulmányi részvétel vonatkozó szempontjai

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve az immunstimuláló szereket vagy a vizsgálati szereket is) a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészeti beavatkozást is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). Az ismert agyi áttétekkel vagy koponya-epidurális betegségben szenvedő alanyoknál szintén nem szerepelhet intrakraniális vagy gerincvérzés. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején. Ha az alany görcsoldó terápiában részesül, az adag stabilnak tekinthető

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat
• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül

• A mitotán egyidejű alkalmazása

  • A mitotán adását 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt abba kell hagyni, és a mitotán szérumszintje < 2 mg/l, ha mitotánt adtak be az elmúlt 6 hónapban

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok
    • Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére

    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül

      • Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális tüdőembóliát (PE) vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és legalább 1 ideig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelik (lásd a 6. kizárási feltételt). héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását

  • Nem kontrollált daganatos fájdalom:

    • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
    • A palliatív sugárkezelésnek megfelelő tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket helyre kell állítani a sugárzás hatásaiból (lásd a 4. kizárási kritériumot a vizsgálatba való felvétel előtti minimális szükséges időtartamra vonatkozóan)
    • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.

  • Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)

    • Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek
  • Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

  • Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

    • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  • Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

    • 1-es típusú diabetes mellitus inzulinkezelés mellett
    • A hypothyreosis csak hormonpótlást igényel

    • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

      • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
      • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
      • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

  • Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [TNF]-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szükségesség előrejelzése szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
    • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma vagy mitotánnal összefüggő mellékvese-elégtelenség kezelésére, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat ortosztatikus hipotenzió vagy a mellékvese-elégtelenség egyéb okai miatt kaptak, alkalmasak a vizsgálatra.
    • Inhalációs, intranazális, intraartikuláris vagy helyi szteroidok megengedettek
  • Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel. Akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség, vagy tuberkulózis fertőzés ismert pozitív tesztje, ha klinikai vagy radiográfiai bizonyíték van aktív mycobacterium fertőzésre
  • Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
  • Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra

  • Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálaton

    • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
  • Malabszorpciós szindróma
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
  • Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége
  • Szilárd szerv vagy allogén őssejt-transzplantáció története
  • A COVID-19 ismert kórtörténete, kivéve, ha az alany klinikailag felépült a betegségből legalább 30 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
  • Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát
• Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. Ezen túlmenően, azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében további torsades de pointes kockázati tényezők (például hosszú QT-szindróma) szerepelnek, szintén kizárásra kerültek. Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Képtelenség lenyelni a tablettákat, vagy nem hajlandó vagy képtelen az intravénás beadásra
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy a kórtörténetben szereplő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók monoklonális antitestekkel szemben. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek szintén kizártak.
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Leptomeningealis betegség története