Cabozantinib i kombinasjon med atezolizumab for behandling av pasienter med lokalt avansert, metastatisk eller uoperabel binyrebarkkreft

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Metastatisk sykdom eller uopererbar lokalt avansert sykdom
• Histologisk dokumentert binyrebarkkarsinom
• Ubehandlet eller har mottatt et hvilket som helst antall linjer med tidligere terapi
• Målbar sykdom per RECIST-versjon (v)1.1
• Forventet levealder >= 12 uker
• Tumorvevsprøver må være tilgjengelige for innsending før oppstart av studiebehandling. Hvis ikke, godta å gjennomgå biopsi
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkning (AE) er klinisk ikke-signifikant og/eller stabil ved støttebehandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Lymfocyttantall 0,5 x 10^9/L (500/ml) (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/uL (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplater >= 100 000/uL uten transfusjon (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom =< 3 x ULN) (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein =< 1 g (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Negativ test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening, med følgende unntak: pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall >= 200/uL og har en uoppdagelig viral belastning
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest
• Effekten av studiemedisiner på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (FCBP) ha en negativ serum- eller uringraviditetstest før behandlingen starter

• FCBP og menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må godta å bruke adekvat prevensjon med en feilrate < 1 % før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og 5 måneder etter fullført studielegemiddeladministrering.

  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende [FSH] nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested
• Viljen og evnen til forsøkspersonen til å overholde planlagte besøk, legemiddeladministrasjonsplan, protokollspesifiserte laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner
• Bevis på et personlig signert informert samtykke som indikerer at forsøkspersonen er klar over sykdommens neoplastiske natur og har blitt informert om prosedyrene som skal følges, den eksperimentelle karakteren av terapien, alternativer, potensielle risikoer og ubehag, potensielle fordeler og annet relevante aspekter ved studiedeltakelse

Ekskluderingskriterier:

• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert immunstimulerende midler eller undersøkelsesmidler) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiebehandlingen
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Personer med kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom bør heller ikke ha noen historie med intrakraniell blødning eller spinal blødning. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen. Hvis pasienten får antikonvulsiv behandling, anses dosen som stabil

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab

• Samtidig bruk av mitotan

  • Mitotan må ha blitt seponert 28 dager før første dose av studiebehandlingen, med mitotan-serumnivå < 2 mg/L hvis mitotan ble administrert i løpet av de siste 6 månedene

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

      • Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose studiebehandling

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen

  • Ukontrollert tumorrelatert smerte:

    • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart
    • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling (se eksklusjonskriterier #4 for minimal nødvendig varighet før prøveregistrering)
    • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding

  • Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

    • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt
  • Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

    • Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain syndrom, Guillain-syndrom eller multippel sklerose med følgende unntak:

    • Type 1 diabetes mellitus på en insulinkur
    • Hypotyreose krever kun hormonerstatning

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som mottok akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter bekreftelse fra hovedforsker.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma eller mitotan-assosiert binyrebarksvikt, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller andre årsaker til binyrebarksvikt er kvalifisert for studien
    • Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon der det er kliniske eller radiografiske bevis på aktiv mykobakteriell infeksjon
  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet

    • Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon
  • Kjent historie med COVID-19 med mindre forsøkspersonen har blitt klinisk frisk fra sykdommen minst 30 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er personer med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til å få intravenøs administrering
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer. Personer med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon er også ekskludert
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Historie om leptomeningeal sykdom